版權(quán)說明:本文檔由用戶提供并上傳,收益歸屬內(nèi)容提供方,若內(nèi)容存在侵權(quán),請進(jìn)行舉報或認(rèn)領(lǐng)
文檔簡介
1、GLP-1 類似物治療糖尿病,2型糖尿病治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)腸促胰素的概述GLP-1及其作用機制一天一次的人GLP-1類似物-利拉魯肽,主要內(nèi)容,Adapted from Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483;,2型糖尿病的病理生理包括三方面主要缺陷,,,肝臟,,胰島素不
2、足,葡萄糖輸出過多,胰島素抵抗 (葡萄糖攝取減少),胰腺,肌肉和脂肪,,,高血糖,2型糖尿病病理生理研究進(jìn)展-八重奏,neurotransmitter dysfunction,Defronzo RA, Banting Lecture .From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitu
3、s. Diabetes,2009,58:773-795,,,β細(xì)胞功能減退仍是T2DM疾病進(jìn)展的主因,Levy et al. Diabet Med 1998;15:290.,,距離診斷的時間(年),診斷5-7年后飲食控制失敗的患者,,促進(jìn)胰島素分泌,磺脲類,格列奈類,雙胍類,胰島素噻唑烷二酮類,增加肌肉的葡萄糖攝取和代謝,,,,雙胍類,延緩碳水化合物的吸收,α糖苷酶抑制劑,雙胍類,胰島素噻唑烷二酮類,抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出,增加脂肪
4、的合成和葡萄糖的代謝,,現(xiàn)有治療藥物未能解決糖尿病治療的核心缺陷β細(xì)胞功能減退,降糖,6.2% – 正常值上限,HbA1c 中位數(shù)(%),常規(guī)治療*,時間 (年),羅格列酮,2型糖尿病隨著病程延長血糖控制逐漸惡化,UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–43,*最初采用飲食控制,如果空腹血糖>15 mmol/L則加用
5、磺脲類,胰島素和/或二甲雙胍 ?美國糖尿病學(xué)會臨床實踐指南. UKPDS, n=1704,低血糖是血糖達(dá)標(biāo)的最大障礙,1. DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46:271-286. 2. UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853.,低血糖的危害,“一次嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會抵消一生維持血糖在正常范圍內(nèi)所帶來的益處”
6、,低血糖,高血糖,——Philp E Cryer,多數(shù)治療隨時間延長可導(dǎo)致體重增加,UKPDS Group (34). Lancet 1998; 352:854–865.,,10.0,體重變化 (kg),5.0,-2.5,2.5,0,治療導(dǎo)致的體重增加,7.5,0,3,6,9,12,隨機后年數(shù),氯磺丙脲,格列本脲,二甲雙胍,,胰島素,常規(guī)治療,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,肥胖或體重增加會帶來多種危害,體重增加是強化治
7、療的障礙:將近50%的患者非常擔(dān)心他們的體重?fù)?dān)心體重增加外形的影響超過了對長期并發(fā)癥的擔(dān)心肥胖或體重增加導(dǎo)致心血管危險因素增加:肥胖或體重增加與高血脂、高血壓、心臟病和卒中相關(guān)體重指數(shù)(BMI)增加5kg/m2,冠心病死亡率增加30%,1. Davis. Int J Obesity 2004;28(Suppl. 2):S14–222. Korytkowski. Int J Obesity 2002;26(Suppl. 3):
8、S18–24,2型糖尿病患者心血管疾病風(fēng)險增加,糖尿病患者的心血管疾病風(fēng)險高于無糖尿病者(p<0.001)1高達(dá)80%的糖尿病患者死于心血管疾病2如果積極控制已知的心血管危險因素,可預(yù)防心血管死亡。,Haffner et al. N Engl J Med 1998;339:229–34. International Diabetes Federation. Diabetes Atlas, 2003,理想的治療藥物應(yīng)從多方面干
9、預(yù)2型糖尿病,2型糖尿病治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)腸促胰素的概述GLP-1及其作用機制一天一次的人GLP-1類似物-利拉魯肽,主要內(nèi)容,腸促胰素在正常胰島素應(yīng)答反應(yīng)中至關(guān)重要,Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52, 健康志愿者(n=8),盡管血漿葡萄糖濃度相似,口服葡萄糖后的胰島素應(yīng)答反應(yīng)要強于靜脈輸注葡萄糖,什么是腸促胰素?,人體內(nèi)一種腸源性激素,由小腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌可調(diào)節(jié)胰島素對攝食的反應(yīng),不
10、僅能促進(jìn)胰島素分泌,同時也對胰高糖素有抑制作用由胰高糖素樣肽-1(GLP-1)與葡萄糖依賴的促胰島素多肽 (GIP)組成腸促胰素產(chǎn)生的促進(jìn)胰素分泌的效應(yīng)約占餐后胰島素分泌總量的60%左右,Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-497; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,胰島素和胰高糖素水平的調(diào)節(jié):腸-胰
11、島軸,Adapted with permission from Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16:75–85. Copyright © 1979 Springer-Verlag. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. Kieffer T et al. Endocr Rev. 1999;20:876–913. Nauck MA et a
12、l. Diabetologia. 1993;36:741–744.,,2型糖尿病中腸促胰素作用減弱,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,胰島素 (mU/L),0,30,60,90,120,150,180,時間 (min),,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,0,30,60,90,120,150,180,時間 (min),,,,2型糖尿病患者,正常人,,靜脈注射葡萄糖,,,口服葡萄糖,*與口服后的相應(yīng)值相比
13、p≤.05Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.,2型糖尿病患者葡萄糖負(fù)荷后GIP水平正常,Mean ± SE; N=22; 01-02=葡萄糖輸注時間。Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.,*,*,*,*,*,*,*,2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降,20,15,10,5,0,,,,,,,,,,0,60,120,
14、180,240,時間 (min),,,,進(jìn)餐,,GLP-1 (pmol/L),正常糖耐量糖耐量受損,,,,,,,Mean ± SE; N=54; * T2DM和NGT組的差別p<.05。Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.,,2型糖尿病,GLP-1與GIP,T2DM患者GLP-1的缺乏大于GIP;GLP-1比GIP的促胰
15、島素分泌能力更強;T2DM患者中,GIP不抑制胰高糖素分泌,GLP-1與GIP的生理作用不盡相同,神經(jīng)保護(hù)食欲,心臟保護(hù)心輸出量,胃排空,胰高血糖素分泌 胰島素分泌 胰島素合成 β 細(xì)胞增殖 β 細(xì)胞凋亡,葡萄糖生成,葡萄糖利用,脂肪生成,骨質(zhì)生成,,,,,,,,,,,,在2型糖尿病的治療中,GLP-1較GIP更有治療價值,腸促胰素的效應(yīng)在2型糖尿病患者中減弱在2型糖尿病患者中GIP水平
16、正常甚至略微升高,但其作用很小相反,2型糖尿病患者中,GLP-1水平降低,且其作用受損因此開發(fā)提高GLP-1 水平的藥物具有重要的臨床意義,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,,2型糖尿病治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)腸促胰素的概述GLP-1及其作用機制一天一次的人GLP-1類似物-利拉魯肽,主要內(nèi)容,什么是GLP-1?,一種由31個氨基酸組成的肽鏈由胃腸道L細(xì)胞分泌通過進(jìn)食反
17、應(yīng)分泌(直接腔內(nèi)刺激和間接神經(jīng)刺激)可作用于胰腺 β 細(xì)胞和 α 細(xì)胞、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟等,,GLP-1 有哪些生理作用?,GLP-1 對胰島細(xì)胞作用,Ørskov et al. Endocrinology 1988;123:2009–13. Drucker et al. Proc Natl Acad Sci USA 1987;84:3434–8,胰島細(xì)胞:,,,,β-細(xì)胞,?-細(xì)胞,?-細(xì)胞,GLP-1以葡萄糖
18、濃度依賴方式控制血糖,Mean (SE); *p<0.05; 2型糖尿病患者(n=10),Nauck et al. Diabetologia 1993;36:741–4,β-細(xì)胞再生,,β-細(xì)胞肥大,,β-細(xì)胞凋亡,,,β細(xì)胞量增加,,,,,β-細(xì)胞,,,紅箭頭表示GLP-1的作用增強或減弱,,,Farilla et al. Endocrinology 2003;144:5149–58; Bulotta et al. J Mol
19、Endocrinol 2002;29:347–60,在動物模型中,GLP-1刺激β細(xì)胞再生,β細(xì)胞量增加,,,,保護(hù)與改善功能,Kieffer, Habener. Endocr Rev 1999;20:876–913. Flint et al. J Clin Invest 1998;101:515–20. Wettergren et al. Dig Dis Sci 1993;38:665–73.,GLP-1對胃腸、心臟以及神經(jīng)系統(tǒng)的作
20、用,,,Gutzwiller J-P et al. Endocrinol Metab 2004;89:3055–61;Zhao T et al. J Pharmacol Exp Ther 2006;317:1106–13; Furchgott RF and Zwadaki JV. Nature 1980;288:373–6;,GLP-1可能對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生的作用,血糖逐漸惡化,低血糖風(fēng)險增加,心血管風(fēng)險增加,體重增加,β細(xì)胞功能逐漸減
21、退,GLP-1可以有效解決當(dāng)前2型糖尿病治療的多重挑戰(zhàn),血糖逐漸惡化,低血糖風(fēng)險增加,心血管風(fēng)險增加,體重增加,β細(xì)胞功能逐漸減退,GLP-1可以有效解決當(dāng)前2型糖尿病治療的多重挑戰(zhàn),,有效降低血糖,不增加低血糖增加胰島素分泌及生物合成, 降低胰高糖素分泌葡萄糖濃度依賴性促胰島素分泌,,血糖逐漸惡化,低血糖風(fēng)險增加,心血管風(fēng)險增加,體重增加,β細(xì)胞功能逐漸減退,GLP-1可以有效解決當(dāng)前2型糖尿病治療的多重挑戰(zhàn),,改 善 β 細(xì)
22、胞 功 能增強β細(xì)胞葡萄糖敏感性 增加β細(xì)胞量(動物模型),,血糖逐漸惡化,低血糖風(fēng)險增加,心血管風(fēng)險增加,體重增加,β細(xì)胞功能逐漸減退,GLP-1可以有效解決當(dāng)前2型糖尿病治療的多重挑戰(zhàn),,減輕體重延緩胃排空速度 增強飽腹感,,血糖逐漸惡化,低血糖風(fēng)險增加,心血管風(fēng)險增加,體重增加,β細(xì)胞功能逐漸減退,GLP-1可以有效解決當(dāng)前2型糖尿病治療的多重挑戰(zhàn),,降低收縮壓,直接心血管保護(hù) 促進(jìn)排鈉利尿,舒張血管增加心肌葡萄糖
23、攝取,抑制心肌細(xì)胞凋亡,,2型糖尿病治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)腸促胰素的概述GLP-1及其作用機制一天一次的人GLP-1類似物-利拉魯肽,主要內(nèi)容,利拉魯肽是每日注射一次的人GLP-1 類似物,,從皮下組織緩慢吸收不被DPP-Ⅳ降解,不從腎臟濾過 血漿半衰期13h降糖作用>24 小時,97% 的氨基酸與人GLP-1同源; 通過?;c白蛋白結(jié)合,,,16碳 脂肪酸 (棕櫚酰),,His,Ala,Thr,Thr,Ser,Phe,
24、Glu,Gly,Asp,Val,Ser,Ser,Tyr,Leu,Glu,Gly,Ala,Ala,Gln,Lys,Phe,Glu,Ile,Ala,Trp,Leu,Gly,Val,Gly,Arg,Glu,Arg,7,9,34,Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664–9; Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94,,,26,利拉魯肽對β細(xì)胞有多重積極作用,,,,? 分泌能力
25、,?胰島素原/胰島素,? 第一時相胰島素分泌,? β細(xì)胞功能 (HOMA),? β細(xì)胞量,2型糖尿病患者,動物實驗,體外研究,? β細(xì)胞凋亡,? β細(xì)胞的葡萄敏感性 (胰島素分泌率),,β細(xì)胞,Madsbad et al. Diabetologia 2006; 49(Suppl. 1):A004; Sturis et al. Br J Pharmacol 2003;140:123–32. Rolin et al. Am J Physio
26、l Endocrinol Metab 2002;283:E745–52; Bregenholt et al. Diabetologia 2001;44(Suppl. 1):A19; Bregenholt et al. Diabetes 2001:50(Suppl. 2):A31; Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94; Chang et al. Diabetes 2003;52:1786–91,利拉魯
27、肽的主要臨床研究結(jié)果已發(fā)表,出現(xiàn)抗體增多的患者比率,利拉魯肽1,0,20,40,60,80,100,艾塞那肽+ 二甲雙胍2,,,43%,8.6%,,,,,97% 的氨基酸與人GLP-1同源,53% 的氨基酸與人GLP-1同源,利拉魯肽抗體未導(dǎo)致療效降低,Study duration: Liraglutide 26 weeks; exenatide 30 weeks.1LEAD1,2,3,4,5 meta-analysis of a
28、ntibody formation; Data on file; 2DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092,內(nèi)源性人GLP-1,利拉魯肽,艾塞那肽,利拉魯肽:與人GLP-1同源性高,較少產(chǎn)生抗體,,* Time of day = 07:00–09:00,** Time of day = 17:00–19:00,Rosenstock et al. Diabetes 2009,與艾塞那肽相比,利
溫馨提示
- 1. 本站所有資源如無特殊說明,都需要本地電腦安裝OFFICE2007和PDF閱讀器。圖紙軟件為CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.壓縮文件請下載最新的WinRAR軟件解壓。
- 2. 本站的文檔不包含任何第三方提供的附件圖紙等,如果需要附件,請聯(lián)系上傳者。文件的所有權(quán)益歸上傳用戶所有。
- 3. 本站RAR壓縮包中若帶圖紙,網(wǎng)頁內(nèi)容里面會有圖紙預(yù)覽,若沒有圖紙預(yù)覽就沒有圖紙。
- 4. 未經(jīng)權(quán)益所有人同意不得將文件中的內(nèi)容挪作商業(yè)或盈利用途。
- 5. 眾賞文庫僅提供信息存儲空間,僅對用戶上傳內(nèi)容的表現(xiàn)方式做保護(hù)處理,對用戶上傳分享的文檔內(nèi)容本身不做任何修改或編輯,并不能對任何下載內(nèi)容負(fù)責(zé)。
- 6. 下載文件中如有侵權(quán)或不適當(dāng)內(nèi)容,請與我們聯(lián)系,我們立即糾正。
- 7. 本站不保證下載資源的準(zhǔn)確性、安全性和完整性, 同時也不承擔(dān)用戶因使用這些下載資源對自己和他人造成任何形式的傷害或損失。
最新文檔
- GLP-1類似物-Liraglutide治療2型糖尿病的系統(tǒng)評價.pdf
- GLP-1類似物在治療2型糖尿病中的意義.pdf
- GLP-1類似物對糖尿病大鼠認(rèn)知功能障礙的影響.pdf
- GLP-1類似物對糖尿病大鼠肺組織纖維化的影響.pdf
- GLP-1類似物與磺脲類對比治療2型糖尿病的療效與安全系統(tǒng)評價.pdf
- GLP-1類似物對糖尿病腎病大鼠腎組織PEDF、TGF-β1表達(dá)的影響.pdf
- GLP-1類似物對2型糖尿病大鼠腎臟的保護(hù)作用及其可能機制.pdf
- GLP-1類似物Exendin-4對糖尿病腎病大鼠腎臟SOD、8-OHdG的影響.pdf
- GLP-1類似物與胰島素治療口服藥效果不佳2型糖尿病病人的系統(tǒng)評價.pdf
- GLP-1類似物對2型糖尿病胃排空的影響及與血清ghrelin、obestatin的關(guān)系.pdf
- GLP-1類似物對早期2型糖尿病患者血漿胰島素水平及血壓的影.pdf
- GLP-1類似物利拉魯肽抑制1型糖尿病患者CD4+CD25-T細(xì)胞的增殖.pdf
- OSW-1類似物的合成研究.pdf
- 胰高血糖素樣肽1(GLP-1)類似物對糖尿病認(rèn)知功能障礙的改善.pdf
- 轉(zhuǎn)錄因子7類似物2基因多態(tài)性與糖尿病腎病相關(guān)性研究.pdf
- 胰高血糖素樣肽-1及其類似物基因治療糖尿病的研究.pdf
- GLP-1類似物對間歇性低氧大鼠胰島β細(xì)胞的影響及機制研究.pdf
- Exendin-4類似物對糖尿病性大鼠視網(wǎng)膜病變的保護(hù)作用及初步機制研究.pdf
- 天然海洋肽Dolastatin 15類似物合成.pdf
- GLP-1類似物對MIN6細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激凋亡通路的作用機制.pdf
評論
0/150
提交評論