多發(fā)性骨髓瘤早期診斷和治療講訴

1、2009-2-18,天使工程血液系統(tǒng)腫瘤?？茖W(xué)習(xí)班,多發(fā)性骨髓瘤早期診斷和治療,血液科 靖彧 副主任醫(yī)師,目 錄,多發(fā)性骨髓瘤流行病學(xué)多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生多發(fā)性骨髓瘤的臨床表現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤的實(shí)驗(yàn)室檢查多發(fā)性骨髓瘤的診斷和分型多發(fā)性骨髓瘤的分期與預(yù)后多發(fā)性骨髓瘤的治療和療效評(píng)價(jià)多發(fā)性骨髓瘤的治療效果,一個(gè)真實(shí)的病例-1850年……,1873年－MM的正式命名,多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種克隆增殖性漿 細(xì)胞病，

2、由于治療效果差，迄今仍被視為 不可治愈的疾病。,,一、流行病學(xué),來(lái)自美國(guó)的統(tǒng)計(jì)報(bào)告,,1999年美國(guó)東部血液腫瘤新發(fā)病例,多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病概況,約占所有惡性腫瘤的1%，血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%（列第二位）中位診斷年齡62歲，85%在50歲以后發(fā)病男性患者多于女性 (2~3:1)發(fā)病率逐年增加黑人發(fā)病率高于歐裔白種人，東南亞裔發(fā)病率最低,,1、發(fā)病率增多 MM 發(fā)病年齡高峰為60-80歲，<40歲

3、的患者僅占2% ～ 3%，所以MM患者中，大部分是老年患者，隨著我國(guó)人口壽命的不斷增長(zhǎng)，MM的發(fā)病率呈增多趨勢(shì)。 2、容易誤診和漏診 MM患者出現(xiàn)的首發(fā)癥狀往往不容易被患者或者首診醫(yī)生考慮到為MM，從而容易出現(xiàn)誤診和漏診，如骨質(zhì)疏松、骨痛等癥狀，容易被認(rèn)為是缺鈣，延誤治療時(shí)機(jī)。 3、容易出現(xiàn)治療失敗 在治療過(guò)程中，因?yàn)槔夏昊颊咄喜⒂衅渌A(chǔ)病，如糖尿病、冠心病等等，使得治療受到很大的局限，不適當(dāng)

4、的治療往往會(huì)導(dǎo)致治療失敗，還有可能危及生命，其中位生存期僅3—4年，較年輕患者明顯縮短。,,二、多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生,漿細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程,凋亡(細(xì)胞程序化死亡),,,電離輻射、遺傳因素、病毒感染、化學(xué)物質(zhì)癌基因、抑癌基因突變骨髓微環(huán)境、細(xì)胞因子、粘附因子的刺激,,,,,,,,,正常漿細(xì)胞,骨髓瘤細(xì)胞,,異?？寺蛋白,行使正常功能,骨髓瘤細(xì)胞的發(fā)生,2009-2-18,天使工程血液系統(tǒng)腫瘤?？茖W(xué)習(xí)班,三、臨床表現(xiàn),,（一）骨髓瘤細(xì)胞對(duì)

5、骨骼和其他組織器官的浸潤(rùn)與破壞所引起的臨床表現(xiàn),骨骼破壞：破骨細(xì)胞激活，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松甚至溶骨性破壞。骨痛常為早期主要癥狀，隨病情發(fā)展而加重。疼痛部位多在骶部，其次是胸廓和肢體?；顒?dòng)或扭傷后驟然劇痛者有病理性骨折可能，多發(fā)生在肋骨、鎖骨。下胸椎和上腰椎可出現(xiàn)壓縮性骨折可導(dǎo)致截癱或神經(jīng)根損害。,,,髓外浸潤(rùn)： （1）脾、淋巴結(jié)及腎臟等器官腫大。 （2）腦膜浸潤(rùn)較少見(jiàn)。 （3）軟組織浸潤(rùn): 口腔及呼吸道等，形成髓外漿細(xì)胞瘤。 （4

6、）外周血浸潤(rùn)，漿細(xì)胞計(jì)數(shù)大于2.0X109/L，則為漿細(xì)胞白血病，大多數(shù)為輕鏈型和IgD型，癥狀同急性白血病。,（二）血漿蛋白異常引起的臨床表現(xiàn):,1.感染：正常多克隆免疫球蛋白減少及中性粒細(xì)胞減少者容易容易發(fā)生細(xì)菌性肺炎和尿路感染，甚至敗血癥。病毒感染以帶狀皰疹多見(jiàn)。 2.高粘滯性綜合征：血清中M蛋白增多，尤以IgA易聚合成多聚體，可使血液粘滯性過(guò)高，引起血流緩慢，組織瘀血和缺氧，在視網(wǎng)膜、中樞神經(jīng)和心血管系統(tǒng)尤為顯著。癥狀

7、有頭昏、眩暈、眼花、耳鳴，并可突然發(fā)生意識(shí)障礙、手指麻木、冠狀動(dòng)脈供血不足、慢性心力衰竭等癥狀。 3.出血傾向：以鼻衄和牙齦出血為多見(jiàn)，皮膚紫癲也可發(fā)生。出血原因有：1）血小板減少，M蛋白吸附血小板表面，影響血小板表面，影響血小板功能；2）凝血障礙，M蛋白與纖維蛋白單體結(jié)合，影響纖維蛋白多聚化。M蛋白尚可直接影響因子活性； 3）血管壁因素，高球蛋白血癥和淀粉樣變對(duì)血管壁也有損傷。 4.淀粉樣變性和雷諾現(xiàn)象：少數(shù)患者，尤其是

8、IgD型，可發(fā)生淀粉樣變性，主要見(jiàn)于舌、心臟、骨骼肌、韌帶、胃腸道、皮膚、外周神經(jīng)以及其他內(nèi)臟。如果有冷球蛋白，可引起雷諾現(xiàn)象。,（三）腎功能損害,骨髓瘤細(xì)胞浸潤(rùn)可引起腎臟腫大，促紅素分泌減少，加重了骨髓瘤細(xì)胞破壞骨髓引起的貧血。 腎衰機(jī)制： 1）游離輕鏈（本周蛋白）被近曲腎小管吸收后沉積在上皮細(xì)胞漿內(nèi)，使腎小管細(xì)胞變性，功能受損； 2）蛋白管型阻塞，導(dǎo)致腎小管擴(kuò)張； 3）高血鈣引起多尿以至少尿； 4）尿

9、酸過(guò)多，沉積在腎小管，導(dǎo)致尿酸性腎病。,小結(jié):多發(fā)性骨髓瘤的臨床表現(xiàn),主要臨床表現(xiàn),對(duì)本病診斷的新觀點(diǎn)：,多發(fā)性骨髓瘤早期診斷困難，極易誤診。常被誤診為骨科疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及腎臟病等，多數(shù)病人于晚期方被確診，失去了早期治療的時(shí)機(jī)。如有不明原因的乏力、貧血、血沉增快、背痛、骨質(zhì)疏松或溶骨性損害或病理性骨折、免疫球蛋白異常、高鈣血癥、本周蛋白尿、腎病綜合征或腎功能不全、反復(fù)不愈的感染、周圍神經(jīng)病、腕管綜合征、肝大及難治性充血性心力衰竭等

10、均應(yīng)想到本病的可能。,2009-2-18,天使工程血液系統(tǒng)腫瘤?？茖W(xué)習(xí)班,四、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查,,診斷性檢查,骨髓瘤的診斷性檢查應(yīng)包括:發(fā)現(xiàn)骨髓瘤細(xì)胞或造血紊亂 全血計(jì)數(shù)及血涂片 (60% 貧血)骨髓活檢 (100%)發(fā)現(xiàn)單克隆M蛋白合成 (80%)血漿粘度血清及尿的電泳，輔以免疫固定電泳及定量血清白蛋白出現(xiàn)腎功能不全 (20%）血清尿素氮, 電解質(zhì)及肌酐肌酐清除率血清尿酸出現(xiàn)骨破壞 (70%)血鈣 骨骼檢

11、查常規(guī)骨x-rays檢查MRI：懷疑有脊髓壓迫得病人CT：骨外病變,血象、骨髓像,主要反映漿細(xì)胞 量和質(zhì)的異常,漿細(xì)胞數(shù)量>15%漿細(xì)胞形態(tài)改變特別是核的異常,血清蛋白電泳,M 蛋白峰,正常蛋白電泳,異常蛋白電泳,血尿M蛋白檢查,尿 液 檢 查,尿常規(guī)：蛋白尿尿本-周（Bence-Jones）蛋白試驗(yàn),其他實(shí)驗(yàn)室檢查,血清生化檢查：血清鈣：明確有無(wú)高鈣血癥白蛋白血清BUN（血尿素氮）和血清肌酐－ 評(píng)價(jià)腎功能乳酸

12、脫氫酶 (LDH) C反應(yīng)蛋白?2微球蛋白 (?2M),骨骼檢查,?,?,?,?,2009-2-18,天使工程血液系統(tǒng)腫瘤?？茖W(xué)習(xí)班,,五、診斷和分型,骨髓中漿細(xì)胞明顯增多(>15%)，特別有異常漿細(xì)胞出現(xiàn)或組織活檢證實(shí)為漿細(xì)胞瘤；2. 血清或尿中出現(xiàn)M蛋白；IgG＞35g/L；IGA＞20g／L；IGD＞2.0/L；IgE＞2.0g/L；IgM＞15g/L或尿中出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白輕鏈，輕鏈排出＞lg/24小時(shí)。 3

13、. 溶骨性病變或廣泛性骨質(zhì)疏松。(必須除外骨轉(zhuǎn)移癌、結(jié)締組織病、慢性感染或淋巴瘤。 ),主要診斷依據(jù),多發(fā)性骨髓瘤診斷的SWOG（西南腫瘤工作組）標(biāo)準(zhǔn),多發(fā)性骨髓瘤分型,,根據(jù)M蛋白的類別分型及比例：IgG型骨髓瘤(50%～60% )IgA型骨髓瘤(20%～25% )輕鏈型骨髓瘤(Κ、λ） (20% )IgD型骨髓瘤(1.5% )IgE型骨髓瘤(0.5% )IgM型骨髓瘤(＜0.1% )非分泌型骨髓瘤(1% ),,,

14、H,H,L,L,H 重鏈,L 輕鏈,Ig結(jié)構(gòu)模式圖,漿細(xì)胞惡性疾病 WHO分類,漿細(xì)胞骨髓瘤變異型非分泌型骨髓瘤惰性骨髓瘤冒煙型骨髓瘤漿細(xì)胞白血病漿細(xì)胞瘤骨孤立型漿細(xì)胞瘤髓外漿細(xì)胞瘤免疫球蛋白沉積性病變?cè)l(fā)性淀粉樣變系統(tǒng)性輕鏈和重鏈沉積性疾病骨硬化性骨髓瘤 (POEMS)重鏈病g HCD a HCD m HCD,未定性單克隆免疫球蛋白增多癥 (MGUS)不是惡性狀態(tài)1% 個(gè)體可達(dá)25年以上，&g

15、t; 3% 70歲以上人群有單克隆蛋白表達(dá)出現(xiàn)M蛋白但低于骨髓瘤水平骨髓漿細(xì)胞增多 <10%無(wú)溶骨性病變無(wú)骨髓瘤相關(guān)癥狀冒煙型骨髓瘤: 與MGUS相似，除外…M蛋白達(dá)到骨髓瘤水平骨髓漿細(xì)胞增多 10-30%惰性骨髓瘤:與骨髓瘤相似，除外M蛋白 lgG <7 g/dL lgA <5 g/dL骨病變罕見(jiàn)（<3 溶骨病變），無(wú)壓縮骨折Hb、血鈣及肌酐正常無(wú)感染,多發(fā)性骨髓瘤的變異型,孤立性漿細(xì)胞

16、瘤,①X線、核磁共振（MRI）檢查呈現(xiàn)單個(gè)溶骨性腫瘤；②腫瘤組織活檢證實(shí)為漿細(xì)胞瘤；③多部位骨髓穿刺為正常骨髓象；④一般不伴有單克隆免疫球蛋白增多。,髓外漿細(xì)胞瘤,原發(fā)于骨髓和骨骼之外的漿細(xì)胞瘤，最好發(fā)部位是上呼吸道，其次是淋巴結(jié)、甲狀腺、皮膚, 胃和腦均少見(jiàn)。,2009-2-18,天使工程血液系統(tǒng)腫瘤?？茖W(xué)習(xí)班,六、分期和預(yù)后,,分期系統(tǒng),根據(jù)四個(gè)因素對(duì)多發(fā)性骨髓瘤進(jìn)行分期血清或尿中M蛋白的數(shù)量血鈣水平血紅蛋白水平溶骨

17、性病變的數(shù)量低腫瘤負(fù)荷、腎功能正常（血肌酐小于2 mg/dL）的患者中位生存期大約是5年高腫瘤負(fù)荷、腎功能不全的患者中位生存期為15個(gè)月,,多發(fā)性骨髓瘤Durie和Salmon分期系統(tǒng),ISS分期系統(tǒng)（基于10000例病例資料）INTERNATIONAL STAGING SYSTEM(ISS) β2-微球蛋白 白蛋白 中位生存期I期

18、 <3.5 mg/L ≥3.5g/dL 62個(gè)月 II期 介于I期和 III期之間 44個(gè)月III期 ≥5.5 mg/L 29個(gè)月FISH或G帶技術(shù)檢出13號(hào)染色體缺失或13q（

19、del 13）、 t（4;14）移位和p53缺失都與不良預(yù)后有關(guān),,,,,患者生存期 - 依據(jù)分期,預(yù)后因素,檢查預(yù)后良好ß 2微球蛋白(ß2M) 60歲: 110-210 U/L漿母細(xì)胞形態(tài)學(xué)無(wú)骨髓微血管密度 (MVD)<6 個(gè)/視野 (400x)漿細(xì)胞標(biāo)記指數(shù)(PCLI) <1%,,2009-2-18,天使工程血液系統(tǒng)腫瘤專科學(xué)習(xí)班,,七、治療和

20、療效評(píng)價(jià),骨髓瘤的進(jìn)程和治療可以跨度許多年，有些患者可以有一個(gè)疾病惰性期，但最終進(jìn)展到疾病活動(dòng)期，必須要治療。隨治療的進(jìn)行，緩解時(shí)間不斷縮短。,疾病進(jìn)程與治療,治療的適應(yīng)證,開(kāi)始治療的適應(yīng)證 骨髓瘤是不能治愈的是否需要治療?MGUS & 無(wú)癥狀骨髓瘤: 觀察，不開(kāi)始治療每3個(gè)月定期體檢血及尿中M蛋白定量出現(xiàn)新的發(fā)展征象時(shí)進(jìn)行骨髓及骨檢查化療用于有癥狀骨髓瘤病人的治療隨機(jī)對(duì)照研究顯示早期干預(yù)沒(méi)有帶來(lái)益處,治療的適應(yīng)

21、證,以下情況下推薦給予治療M蛋白升高 相關(guān)器官和組織損傷引起臨床癥狀 (CRAB)C – 鈣升高 (> 10 mg/L)R – 腎功不全 (肌酐 > 2 mg/dL)A – 貧血(Hb < 10 g/dL)B – 骨病變 (溶骨性改變 或 骨質(zhì)疏松)中性粒細(xì)胞減少神經(jīng)損傷,多發(fā)性骨髓瘤治療的目的,治療目的針對(duì)疼痛的緩解及其他疾病癥狀控制疾病的活動(dòng)防止進(jìn)一步的器官損傷延長(zhǎng)無(wú)病生存期 (DFS)延

22、長(zhǎng)總生存期 (OS)盡可能長(zhǎng)時(shí)間地維持正常活動(dòng)能力和生存質(zhì)量 (QOL),歐洲多發(fā)性骨髓瘤治療流程,,,,所有MM病人100%,I 期27% (0-70%),II期 和/或 III期73% (30-100%),進(jìn)展疾病進(jìn)展時(shí)間: 1-3 年,一線治療92% (60-100%),觀察 (觀察 & 等待),多發(fā)性骨髓瘤的治療選擇,化療高劑量化療聯(lián)合移植放療維持治療 (e.g. a-干擾素, 強(qiáng)的松)支持治療

23、EPO 改善貧血疼痛控制藥物雙膦酸鹽針對(duì)骨病變生長(zhǎng)因子抗生素脊柱支架控制飲食運(yùn)動(dòng)急診處理 (e.g. 血液透析, 漿細(xì)胞去除, 手術(shù))新的治療方法,新藥及研發(fā)中的藥物,沙立度胺及其類似物 Revimid?/Actimid?萬(wàn)珂? (蛋白酶體抑制劑)楷萊 (長(zhǎng)效阿霉素)Trisenox? (砷劑)Holmium? 骨靶向性放療Genasense? (antisense-bcl2 drug)Farnesyl

24、transferase inhibitorsR115777 , FTI-277, Zarnestra ?Mini異基因（非骨髓損毀性）移植,對(duì)于可能接受自體干細(xì)胞移植的患者應(yīng)當(dāng)限制使用骨髓毒性藥物（包括烷化劑和亞硝基脲類），以免干細(xì)胞采集不足適合移植患者的初治誘導(dǎo)方案長(zhǎng)春新堿/阿霉素/地塞米松（VAD）地塞米松沙利度胺/ 地塞米松脂質(zhì)體阿霉素/長(zhǎng)春新堿/地塞米松（DVD）雷利度胺/地塞米松（2B類）硼替佐米/地塞米松（

25、2B類）硼替佐米/阿霉素/地塞米松（2B類）硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（2B類）不適合移植患者的初治誘導(dǎo)方案馬法蘭/強(qiáng)的松（MP）馬法蘭/強(qiáng)的松/沙利度胺（MPT）（1類）馬法蘭/強(qiáng)的松/硼替佐米（MPB） （2B類）長(zhǎng)春新堿/阿霉素/地塞米松（VAD）地塞米松沙利度胺/ 地塞米松脂質(zhì)體阿霉素/長(zhǎng)春新堿/地塞米松（DVD） （2B類）,MM誘導(dǎo)方案,注：適合移植患者的初治誘導(dǎo)方案同樣適用于不適合移植的患者,維持治療

26、方案糖皮質(zhì)激素（2B類）干擾素（2B類） 挽救治療方案重復(fù)上次的常規(guī)方案（如果復(fù)發(fā)發(fā)生在停藥6個(gè)月后）硼替佐米（1類）硼替佐米/地塞米松硼替佐米/脂質(zhì)體阿霉素（1類）雷利度胺/地塞米松雷利度胺環(huán)磷酰胺-VAD大劑量環(huán)磷酰胺沙利度胺沙利度胺/地塞米松地塞米松/沙利度胺/順鉑/阿霉素/環(huán)磷酰胺/依托泊苷（DT-PACE）地塞米松地塞米松/環(huán)磷酰胺/依托泊苷/順鉑（DCEP）,MM誘導(dǎo)方案,干細(xì)胞移植,對(duì)較年輕

27、患者是重要和有效的治療手段 自體移植后非清髓異基因移植優(yōu)于兩次自體序貫移植。但不推薦單次非清髓異基因移植。 Bruno, et al. NEJM 356:11,2007自體HSCT通常 < 60 歲“生理”年齡和體力狀況很重要可達(dá) 65-70歲?以馬法蘭作為預(yù)處理異體限于55 歲以下的病人移植相關(guān)死亡發(fā)生率高以CTX + TBI作為預(yù)處理HSCT 一線作為較年輕、

28、低風(fēng)險(xiǎn)患者的選擇 更多在首次緩解后進(jìn)行 二線治療后的解救治療 部分病人接受二次移植 有應(yīng)用更普遍的趨勢(shì),輔助治療,骨疾病雙膦酸鹽類（1 類）放療外科會(huì)診高鈣血癥：水化/利尿，類固醇和/或降鈣素高粘血癥：血漿置換用于癥狀性高粘血癥貧血（見(jiàn)NCCN腫瘤和治療相關(guān)的貧血指南）：考慮EPO感染（見(jiàn)NCCN腫瘤相關(guān)感染的預(yù)防和治療指南）危及生命時(shí)考慮靜脈注射免疫球蛋白治療考慮肺炎疫苗和流感疫苗如果采用大劑量地塞米松方案

29、，考慮PCP和真菌的預(yù)防如果采用硼替佐米單藥，考慮帶狀皰疹的預(yù)防腎功不全保持水化，防止腎衰避免使用非甾體類抗炎藥（NSAID）血漿置換（2B類）并非移植的禁忌長(zhǎng)期使用雙膦酸鹽需要監(jiān)測(cè)腎功能血栓形成：對(duì)沙利度胺、雷利度胺方案考慮預(yù)防性采用抗凝措施,MM 療效標(biāo)準(zhǔn),療效判定是根據(jù)可測(cè)量疾病的存在或消失，由以下變化決定：血和尿中的M蛋白含量骨髓中漿細(xì)胞百分比漿細(xì)胞瘤、溶骨性病變或其他癥狀的存在常用的療效判定標(biāo)準(zhǔn)SWO

30、G (西南腫瘤工作組)標(biāo)準(zhǔn)：使用時(shí)間較久，現(xiàn)為改良的SWOG標(biāo)準(zhǔn)，Bladé標(biāo)準(zhǔn)：較新，但更為嚴(yán)格。國(guó)際骨髓瘤工作組療效標(biāo)準(zhǔn),MM 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn): 改良SWOG標(biāo)準(zhǔn),表12：修訂后的SWOG標(biāo)準(zhǔn),MM 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn): Bladé 標(biāo)準(zhǔn) (1),表12：修訂后的SWOG標(biāo)準(zhǔn),MM 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn): Bladé 標(biāo)準(zhǔn) (2),表12：修訂后的SWOG標(biāo)準(zhǔn),MM 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn): Bladé 標(biāo)準(zhǔn) (3

31、),表12：修訂后的SWOG標(biāo)準(zhǔn),國(guó)際骨髓瘤工作組統(tǒng)一療效標(biāo)準(zhǔn)：緩解分類及其標(biāo)準(zhǔn),分類 標(biāo)準(zhǔn) 嚴(yán)格完全緩解 完全緩解，并符合游離輕鏈比率正常 免疫組化或免疫熒光證實(shí)骨髓中無(wú)單克隆漿細(xì)胞 完全緩解

32、 血清和尿中免疫固定電泳檢測(cè)陰性 軟組織漿細(xì)胞瘤消失 骨髓漿細(xì)胞≤ 5% 良好部分緩解 血清和尿免疫固定電泳M蛋白陽(yáng)性 常規(guī)蛋白電泳不能檢出M蛋白

33、 血清M蛋白降低≥ 9O%，加上24小時(shí)尿M蛋白< 100mg 部分緩解 血清M蛋白減少≥50% 24小時(shí)尿M蛋白分泌減少≥90% 或<200mg/24h 如果M蛋白無(wú)法檢出，可以游離輕鏈

34、比率下降≥50%代替 如果M蛋白和游離輕鏈都無(wú)法檢出，可以漿細(xì)胞減少≥ 50%代替 同時(shí)骨髓漿細(xì)胞基礎(chǔ)值≥30%且組織漿細(xì)胞瘤大小減少≥5O% 疾病穩(wěn)定SD 不符合CR，VGPR，PR及疾病進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)  注：

35、至少需要2次連續(xù)評(píng)估以確定分類 如果進(jìn)行了影像學(xué)檢查，必須沒(méi)有任何影像學(xué)疾病進(jìn)展或新生病變（影像學(xué)檢查非必須）,復(fù)發(fā)指標(biāo)　符合下列條件之一（1）免疫固定或者常規(guī)電泳檢查血，尿M 蛋白再次出現(xiàn)，至少重復(fù)檢查一次以 確定診斷，但需排除寡克隆免疫重建（2）骨髓穿刺和骨髓活檢漿細(xì)胞比例＞5％（3）出現(xiàn)新的溶骨性病變或軟組織漿細(xì)胞 瘤，或殘留骨病變擴(kuò)大．（4）排除其他原因

36、引起的高鈣血癥加重 （糾正后血鈣＞11.5mg／dl，或者 2.8mmol/L）,疾病進(jìn)展指標(biāo)　符合下列條件之一（1）血清M蛋白水平升高＞25％，升高的絕對(duì)值必須達(dá)到5g／L以上，至少重復(fù)檢查一次以確定診斷（2）24小時(shí)尿輕鏈增長(zhǎng)＞25％，增長(zhǎng)的絕對(duì)值必須≥200mg/24h,至少重復(fù)檢查一次以確定診斷（3）骨髓穿刺和骨髓活檢漿細(xì)胞比例增長(zhǎng)＞25％，增長(zhǎng)的絕對(duì)值至少達(dá)到10％（4）現(xiàn)存骨病變或軟

37、組織漿細(xì)胞瘤增大（5）出現(xiàn)新的溶骨性病變或軟組織漿細(xì)胞瘤，或殘留骨病變擴(kuò)大（6）排除其他原因引起的高鈣血癥加重（糾正后血鈣＞11.5mg／dl，或者2.8mmol/L）,ISS國(guó)際分期系統(tǒng)與OS,亞洲,歐洲,北美,I 期5 年II 期3-4 年III 期2 年,亞洲,首次化療后(月),首次化療后(月),首次化療后(月),不同分期標(biāo)準(zhǔn)的比較,2009-2-18,天使工程血液系統(tǒng)腫瘤專科學(xué)習(xí)班,八、臨床治療效果,治療現(xiàn)狀,,,

38、,,,復(fù)發(fā)療效短暫生存期 1-3年,診斷生存期 3-5 年生存期 <12個(gè)月 不治療,復(fù)發(fā)及難治對(duì)所有治療抵抗通常為致死性 生存 6-9個(gè)月,一線 ： VAD MP 移植,5年死亡率: 75%; 10年死亡率: 95-98%,二線 ：,難治: 支持或姑息治療 試驗(yàn)性治療.,緩解率50 - 75%全部會(huì)復(fù)發(fā),臨床需要有效的治療方法,,復(fù)發(fā)后的治療取決于緩解時(shí)間和既往治療。緩解率和持續(xù)時(shí)間隨方案的序貫應(yīng)

39、用而遞減,初治患者常規(guī)化療的緩解率欠佳,,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,1,2,3,4,5,6+,預(yù)期存活患者比例,,,,,,,24.4%,23.0%,19.4%,18.0%,1.4% SD 1.4 (log-rank 2P > .1; NS),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Myeloma Trialists' Collaborative Group. J Clin

40、 Oncol. 1998;16;12:3832,6 年,MPVBMCPVMCPVBAPABCMMOCCA,1,2,3,4,5,27 項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn); 6633名患者,常規(guī)化療OS：聯(lián)合化療（cct） vs MP方案,,,,,一線治療的緩解率 (N=200),Attal, et al., NEJM 1996,A=doxorubicin; D=dexamethasone; M=melphalan; P=PS341 (硼替

41、佐米); R=lenalidomide; T=thalidomide; V=硼替佐米.,多發(fā)性骨髓瘤的一線治療:新型藥物＋聯(lián)合方案,,Attal et al. Hematol Oncol Clin North Am 1997;1:133–146,IFM90：緩解質(zhì)量以及常規(guī)化療或ASCT,達(dá)到CR是最重要的存活率預(yù)后因素（p<0.001）。在較年輕患者疾病控制中，達(dá)到CR應(yīng)成為主要的目的。自確診后的5年存活率72% CR或V

42、GPR39% PR0% <PR,隨機(jī)分組后的月數(shù),存活率,CR或VGPR,無(wú)PR,適合移植患者,復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤,臨床治療中的難題或遲或早都會(huì)出現(xiàn)生存期短，預(yù)后差6-9 個(gè)月難治性疾病是主要的預(yù)后因素移植作為姑息治療的二期試驗(yàn) (n=76) (Lee et al., BMT 2002)難治人群的中位生存時(shí)間: 4 個(gè)月需要新的治療手段滿足以解決目前臨床治療的難題,新藥研發(fā)帶來(lái)新的希望,萬(wàn)珂TM（VELC

43、ADE?）：蛋白酶體抑制劑，新一類抗腫瘤藥沙立度胺及其類似物Trisenox (三氧化砷)雙膦酸鹽類Genasense (bcl-2 antisense)Farnesyl 轉(zhuǎn)移酶抑制劑,使用MPV時(shí)顯示的前所未有的CR率EBMT 30%， M-蛋白（IF-陰性）35%使用MPV短時(shí)間即達(dá)到CR中位時(shí)間為4.2個(gè)月使用MPV具有持續(xù)的CR使用MPV的CR中位緩解持續(xù)時(shí)間為24個(gè)月，MP為12.8個(gè)月,硼替佐米一線治療多