高建苑捷諾維強(qiáng)效降糖高建苑

1、解讀DPP-4抑制劑—— 強(qiáng)效降糖第四軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院高建苑 教授,問題：,您認(rèn)為評(píng)價(jià)降糖藥物的降糖療效應(yīng)該體現(xiàn)在哪些方面？降低HbA1c的數(shù)值降低HbA1c的數(shù)值，保護(hù)?細(xì)胞降低HbA1c的數(shù)值，保護(hù)?細(xì)胞，沒有低血糖發(fā)生降低HbA1c的數(shù)值，保護(hù)?細(xì)胞，沒有低血糖發(fā)生，沒有體重增加降低HbA1c的數(shù)值，保護(hù)?細(xì)胞，沒有低血糖發(fā)生，沒有體重增加，沒有心血管風(fēng)險(xiǎn),,為了滿足患者不同的需求糖尿病治療藥物不斷發(fā)展進(jìn)步

2、,Available from 72th ADA website: http://professional.diabetes.org/webcasts.aspx,,全球指南與共識(shí)：DPP-4抑制劑的引入,Diabetes Care 開始每年1月增刊更新指南,,,FDA批準(zhǔn),,EMA批準(zhǔn),,SFDA批準(zhǔn),全球首個(gè)DPP-4抑制劑：西格列汀,正式開始將DPP-4抑制劑列為2型糖尿病的非胰島素治療藥物,,首次提到DPP-4抑制劑，臨床數(shù)據(jù)有

3、限，未列入治療流程,盡管沒有特殊安全性問題，但由于臨床經(jīng)驗(yàn)有限和研究數(shù)據(jù)有限，沒有正式推薦,,,全球指南與共識(shí)：DPP-4抑制劑的引入,Diabetes Care 開始每年1月增刊更新指南,,,FDA批準(zhǔn),,EMA批準(zhǔn),,SFDA批準(zhǔn),全球首個(gè)DPP-4抑制劑：西格列汀,DPP-4抑制劑作為新一類OAD正式納入T2DM治療流程,,正式開始將DPP-4抑制劑列為2型糖尿病的非胰島素治療藥物,,提及GLP-1激動(dòng)劑在T2DM中的作用機(jī)制與療

4、效,首次納入DPP-4抑制劑西格列汀作為單藥降糖藥,首次提到DPP-4抑制劑，臨床數(shù)據(jù)有限，未列入治療流程,盡管沒有特殊安全性問題，但由于臨床經(jīng)驗(yàn)有限和研究數(shù)據(jù)有限，沒有正式推薦,肯定DPP-4抑制劑的療效與耐受性，但未納入治療流程,,,,,全球指南與共識(shí)：DPP-4抑制劑的引入,Diabetes Care 開始每年1月增刊更新指南,,,FDA批準(zhǔn),,EMA批準(zhǔn),,SFDA批準(zhǔn),全球首個(gè)DPP-4抑制劑：西格列汀,T2DM指南未提及D

5、PP-4抑制劑,T2DM指南：首次正式將DPP-4抑制劑納入二線藥物,,DPP-4抑制劑作為新一類OAD正式納入T2DM治療流程,,正式開始將DPP-4抑制劑列為2型糖尿病的非胰島素治療藥物,,提及GLP-1激動(dòng)劑在T2DM中的作用機(jī)制與療效,餐后血糖指南：首次描述了DPP-4抑制劑西格列汀降糖機(jī)制降糖,,首次納入DPP-4抑制劑西格列汀作為單藥降糖藥,首次提到DPP-4抑制劑，臨床數(shù)據(jù)有限，未列入治療流程,盡管沒有特殊安全性問題，但由

6、于臨床經(jīng)驗(yàn)有限和研究數(shù)據(jù)有限，沒有正式推薦,肯定DPP-4抑制劑的療效與耐受性，但未納入治療流程,餐后血糖指南：肯定DPP-4抑制劑PPG降糖療效,,,,,,全球指南與共識(shí)：DPP-4抑制劑的引入,Diabetes Care 開始每年1月增刊更新指南,,,FDA批準(zhǔn),,EMA批準(zhǔn),,SFDA批準(zhǔn),全球首個(gè)DPP-4抑制劑：西格列汀,ACE/AACE共識(shí)未提及DPP-4抑制劑,ACE/ADA共識(shí)未提及DPP-4抑制劑,ACE綜合護(hù)理指

7、南：肯定DPP-4抑制劑療效和安全性,T2DM指南未提及DPP-4抑制劑,T2DM指南：首次正式將DPP-4抑制劑納入二線藥物,,DPP-4抑制劑作為新一類OAD正式納入T2DM治療流程,,正式開始將DPP-4抑制劑列為2型糖尿病的非胰島素治療藥物,,提及GLP-1激動(dòng)劑在T2DM中的作用機(jī)制與療效,,餐后血糖指南：首次描述了DPP-4抑制劑西格列汀降糖機(jī)制降糖,,首次納入DPP-4抑制劑西格列汀作為單藥降糖藥,首次提到DPP-4抑制

8、劑，臨床數(shù)據(jù)有限，未列入治療流程,盡管沒有特殊安全性問題，但由于臨床經(jīng)驗(yàn)有限和研究數(shù)據(jù)有限，沒有正式推薦,肯定DPP-4抑制劑的療效與耐受性，但未納入治療流程,ACE/AACE共識(shí)DPP-4抑制劑首次納入治療流程，可作為單藥或聯(lián)合起始用藥,,餐后血糖指南：肯定DPP-4抑制劑PPG降糖療效,,,,,,全球指南與共識(shí)：DPP-4抑制劑的引入,Diabetes Care 開始每年1月增刊更新指南,,,FDA批準(zhǔn),,EMA批準(zhǔn),,SFDA批

9、準(zhǔn),全球首個(gè)DPP-4抑制劑：西格列汀,ACE/AACE共識(shí)未提及DPP-4抑制劑,ACE/ADA共識(shí)未提及DPP-4抑制劑,ACE綜合護(hù)理指南：肯定DPP-4抑制劑療效和安全性,T2DM指南未提及DPP-4抑制劑,T2DM指南：首次正式將DPP-4抑制劑納入二線藥物,,DPP-4抑制劑作為新一類OAD正式納入T2DM治療流程,,正式開始將DPP-4抑制劑列為2型糖尿病的非胰島素治療藥物,,提及GLP-1激動(dòng)劑在T2DM中的作用機(jī)

10、制與療效,,未提及DPP-4抑制劑,餐后血糖指南：首次描述了DPP-4抑制劑西格列汀降糖機(jī)制降糖,,首次納入DPP-4抑制劑西格列汀作為單藥降糖藥,首次提到DPP-4抑制劑，臨床數(shù)據(jù)有限，未列入治療流程,盡管沒有特殊安全性問題，但由于臨床經(jīng)驗(yàn)有限和研究數(shù)據(jù)有限，沒有正式推薦,肯定DPP-4抑制劑的療效與耐受性，但未納入治療流程,ACE/AACE共識(shí)DPP-4抑制劑首次納入治療流程，可作為單藥或聯(lián)合起始用藥,,餐后血糖指南：肯定DPP-

11、4抑制劑PPG降糖療效,,首次正式將DPP-4抑制劑納入二線藥物,,,,,Management of Hyperglycemia in Type 2Diabetes: A Patient-Centered ApproachPosition Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study

12、of Diabetes (EASD),2型糖尿病的高血糖管理：以患者為中心,Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.,2012年ADA-EASD共識(shí),需綜合考慮患者狀況確定患者血糖控制目標(biāo),既往2型糖尿病患者的研究顯示，不是所有的患者都會(huì)從嚴(yán)格的血糖控制中獲益，所以制定個(gè)體化的血糖控制目標(biāo)非常重要,Inzucchi SE, et al. Diabetes Car

13、e. 2012 Jun;35(6):1364-79.,強(qiáng)效降糖必須平衡降糖風(fēng)險(xiǎn),降糖作用,低血糖風(fēng)險(xiǎn),體重增加,心血管風(fēng)險(xiǎn),對(duì)?細(xì)胞數(shù)量及功能影響,西格列汀單藥65歲以上老齡人群臨床研究其中HbA1c>=9%人群下降1.6%,治療24周,日本的老齡T2DM患者，年齡≥65歲未使用AHA HbA1c ?7.0% 且 ?10%平均HbA1C為7.8%,基線HbA1c ≥ 9%,aPlacebo-adjusted LS me

14、an change from baseline.LS=least squares. Full Analysis SetCurr Med Res Opin 2011;27:1049-1058.,aPrespecified noninferiority margin=0.40%.,LS=least-squares. Aschner P et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(3):252–2

15、61.,單藥西格列汀與二甲雙胍頭對(duì)頭比較研究,西格列汀HbA1c降幅及治療達(dá)標(biāo)率與二甲雙胍相當(dāng),胃腸道副反應(yīng)少于二甲雙胍,2型糖尿病, 18–78歲 未曾服藥或停用現(xiàn)用口服降糖藥物≥4 個(gè)月,HbA1c 6.5%–9.0%,首要終點(diǎn)HbA1C組間差非劣效上限預(yù)設(shè)為0.2%次要終點(diǎn)HbA1C組間差優(yōu)效上限預(yù)設(shè)為0.0%,低血糖 全部胃腸 腹瀉 腹?jié)q 脹氣 道反應(yīng),西格列汀HbA1c降幅

16、優(yōu)于伏格列波糖,胃腸道副反應(yīng)少于伏格列波糖,單藥西格列汀與伏格列波糖頭對(duì)頭比較研究,T2DM，20歲以上未經(jīng)藥物治療≥6周8周以內(nèi)無(wú)AGI,insulin,TZD以及其他藥物治療HbA1c為6.5-10.0%,Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 613–622, 2010,治療16周，HbA1C>6.5%時(shí)調(diào)整劑量,T2DM 二甲雙胍和或磺脲類, 6.9≤HbA1c ≤ 9.5%

17、130人,共治療24周,二甲雙胍和/或磺脲類藥物控制不佳聯(lián)合西格列汀優(yōu)于吡格列酮,基線HbA1C=7.47,基線HbA1C=7.4,西格列汀 吡格列酮,*,*p<0.05,vs.吡格列酮組,Diabetes, Obesity and Metabolism 15: 455–462, 2013,西格列汀單藥降糖與磺脲相當(dāng)2型糖尿病伴腎功能不全的患者,一項(xiàng)為期54周在129名2型糖

18、尿病伴終末期腎衰患者中開展的研究顯示6,e：,一項(xiàng)為期54周在426名2型糖尿病伴中重度腎功能不全患者中開展的研究顯示5,d：,周,兩個(gè)治療組與基線相比，P<0.001,2型糖尿病伴中重度腎功能不全患者,2型糖尿病伴終末期腎衰患者,0.11%(-0.29, 0.06),,,,0.15%(-0.18, 0.49),DPP-4抑制劑降低亞洲人HbA1c更顯著,26,研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧和薈萃分析，旨在比較DPP-4抑制劑對(duì)亞洲

19、2型糖尿病患者和非亞洲患者的降糖療效。研究者于MEDLINE、EMBASE、LILACS、CENTRAL、ClinicalTrials.gov以及會(huì)議資料中檢索為期≥12周的隨機(jī)、對(duì)照研究，這些研究比較了DPP-4抑制劑和安慰劑作為單藥或聯(lián)合治療對(duì)于HbA1c的療效，并最終納入55項(xiàng)研究進(jìn)行分析，其中22項(xiàng)研究使用了西格列汀。研究的首要終點(diǎn)為HbA1c的降幅。,Kim YG, et al. Diabetologia. 2013. DOI

20、 10.1007/s00125-012-2827-3,糖尿病領(lǐng)域國(guó)際權(quán)威雜志《糖尿病學(xué)》(Diabetologia)最新發(fā)表的研究顯示：,不同DPP-4抑制劑對(duì)HbA1c的降低作用（與安慰劑相比，Meta分析）,2011年的一項(xiàng)meta分析，共系統(tǒng)回顧了43個(gè)治療時(shí)間為12-52周的隨機(jī)對(duì)照臨床研究，其中與安慰劑對(duì)照治療的共有28個(gè)，包括單藥治療和與二甲雙胍或磺脲類、吡格列酮兩藥聯(lián)合及與二甲雙胍+磺脲類的三聯(lián)治療。,K. Esposi

21、to, et al. Diabetes, Obes, Metab. 2011; 13:594-603,強(qiáng)效降糖必須平衡降糖風(fēng)險(xiǎn),降糖作用,低血糖風(fēng)險(xiǎn),體重增加,心血管風(fēng)險(xiǎn),對(duì)?細(xì)胞數(shù)量及功能影響,ACCORD研究：低血糖事件給降糖治療帶來(lái)很大困惑,強(qiáng)化降糖組全因死亡率顯著高于常規(guī)降糖治療組 發(fā)生過嚴(yán)重低血糖患者的死亡率高于未發(fā)生過低血糖的患者,N Engl J Med, 2008; 358: 2545~2559,體重增加是降糖

22、治療的另一困惑,肥胖在糖尿病患者中十分普遍1肥胖累及全身各大系統(tǒng)，是糖尿病、高血壓、血脂異常、代謝綜合癥等多種慢性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素1,1.Nguyen NT, et al. J Am Coll Surg 2008;207:928–934.2. Stolar MW, et al. J Manag Care Pharm, 2008, 14(5)(suppl S-b):S2-S19,,,,2013年美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)(AACE)指南

23、,糖尿病的血糖控制法則,HbA1c < 7.5%,HbA1c ≥ 7.5%,HbA1c > 9.0%,,,或,兩種藥物聯(lián)合治療,三種藥物聯(lián)合治療,胰島素±其他藥物,,,,GLP-1 RA,DPP4-i,考來(lái)維侖,AG-i,SGLT-2**,基礎(chǔ)胰島素,SU/GLN,若治療3個(gè)月后，HbA1c未達(dá)標(biāo)，則開始胰島素強(qiáng)化治療,TZD,溴隱亭速釋片,三種藥物聯(lián)合治療*,二甲雙胍或其他一線藥物,二線藥物,+,,,胰

24、島素強(qiáng)化治療,*藥物按推薦使用級(jí)別排序**基于3期臨床研究數(shù)據(jù),GLP-1 RADPP4-iAG-iSGLT-2TZDSU/GLN,腸促胰素類似物受體激動(dòng)劑DPP-4抑制劑α胰苷酶抑制劑鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑藥物噻唑烷二酮類磺脲類/Glinide,,,,生活干預(yù) (包括使用藥物干預(yù)降低體重),,,無(wú)癥狀,有癥狀,,2012 ADA/EASD共識(shí)：在低血糖風(fēng)險(xiǎn)較高時(shí)的藥物選擇,DPP-4抑制劑,DPP-4

25、抑制劑,DPP-4抑制劑,Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.,,,,起始單藥治療,兩藥聯(lián)合治療,三藥聯(lián)合治療,更復(fù)雜的胰島素治療方案,2012 ADA/EASD共識(shí)：在更需要考慮控制體重時(shí)的藥物選擇,DPP-4抑制劑,Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.,,,,起始單藥治療,

26、兩藥聯(lián)合治療,三藥聯(lián)合治療,更復(fù)雜的胰島素治療方案,DPP-4抑制劑降糖療效與現(xiàn)有藥物相似不增加體重，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低,一項(xiàng)meta分析，納入了1950-2010年間27項(xiàng)非胰島素降糖藥物聯(lián)合二甲雙胍的RCT研究（n=11,198），結(jié)果表明各類藥物降糖療效總體相似，DPP-4抑制劑不增加體重，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低,Phung OJ, JAMA. 2010 Apr 14;303(14):1410-8,所有藥物,磺脲類,格列奈類,TZDs,

27、AGIs,DPP-4抑制劑,GLP-1類似物,HbA1c變化（%）,HbA1c達(dá)標(biāo),體重變化（kg）,總體低血糖,,安全性：西格列汀比磺脲更好2型糖尿病伴中重度腎功能不全患者,一項(xiàng)為期54周在426名2型糖尿病伴中重度腎功能不全患者中開展的研究顯示5,d：,一項(xiàng)為期54周在426名2型糖尿病伴中重度腎功能不全患者中開展的研究顯示5,d：,,組間差異 -1.8kgP<0.001,低血糖發(fā)生率低,不增加體重,P=0.001,Dia

28、betes care; v:36 i:5 p:1067-73; 5/2013,安全性：西格列汀比磺脲更好2型糖尿病伴終末期腎衰患者,一項(xiàng)為期54周在129名2型糖尿病伴終末期腎衰患者中開展的研究顯示6,e：,一項(xiàng)為期54周在129名2型糖尿病伴終末期腎衰患者中開展的研究顯示6,e：,組間差異 -7.8%(95% CI -17.1, -1.9),,組間差異 -1.0kg(95% CI -2.8, 0.9),低血糖發(fā)生率低,不增加體重

29、,,American Journal of Kidney Diseases; v:61 i:4 p:579-87; 4/2013,強(qiáng)效降糖必須平衡降糖風(fēng)險(xiǎn),降糖作用,低血糖風(fēng)險(xiǎn),體重增加,心血管風(fēng)險(xiǎn),對(duì)?細(xì)胞數(shù)量及功能影響,UKPDS研究：盡管開展了藥物治療，2型糖尿病依然惡化進(jìn)展,并發(fā)癥持續(xù)增加,UKPSD 16. Diabetes, 1995;44:1249-1258.,HbA1c持續(xù)上升,NGT = 正常葡萄糖耐量 IG

30、T =葡萄糖耐量降低 T2DM = 2型糖尿病,0,50,250,NGT,AIR(mU/ml),,150,100,,,,,,,200,,,,,*,,,**,IGT,,T2DM,,,總時(shí)間效應(yīng)P <0.0001,β-細(xì)胞功能(急性胰島素反應(yīng) (AIR)),,0.0,0.5,2.5,NGT,M-Low,,,,1.5,1.0,,,,,,,2.0,,,IGT,,,,T2DM,,,,,總時(shí)間效應(yīng)P <0.001,胰島素敏感

31、性 (鉗夾試驗(yàn)),,已經(jīng)存在胰島素抵抗,,Pima 印第安人,β細(xì)胞功能異常是2型糖尿病發(fā)展不可或缺的因素,*,,N=17例 Pima印第安人，從NFT至IGT降低甚至2型糖尿病。 M-降低 =胰島素刺激的葡萄糖移去l. *P<0.05, **P<0.01。Weyer C et al. J Clin Invest. 1999;104:787–794.,腸促胰素類藥物與胰島素促泌劑的區(qū)別,1）許曼音主編，糖尿病學(xué)，上?？?/p>

32、學(xué)技術(shù)出版社，2008年，第4版 2)Meece J. Curr Med Res Opin. 2007, 23(4):933-44,,西格列汀促進(jìn)恢復(fù)胰島形態(tài)結(jié)構(gòu),動(dòng)物體內(nèi)研究顯示：西格列汀促進(jìn)胰島α、β細(xì)胞比例恢復(fù)，胰島形態(tài)恢復(fù)正常，而格列吡嗪無(wú)此作用,James Mu, European Journal of Pharmacology2009;623:148-154.,糖尿病對(duì)照組,胰島切面用抗胰島素抗體（綠色）或抗胰高血

33、糖素抗體（紅色）染色,非糖尿病對(duì)照組,西格列汀治療組,格列吡嗪治療組,西格列汀改善β細(xì)胞對(duì)葡萄糖反應(yīng)性單藥治療薈萃分析,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,200,400,600,800,1000,1200,1400,,,,,,,,,,,,,,,,,,160,180,200,220,240,260,葡萄糖濃度 (mg/dL),胰島素分泌速率 (pmol/min),Baseline,End-Treatment,Baseli

34、ne,End-Treatment,西格列汀 100 mg q.d,安慰劑,Influence of Measures of Beta Cell Function on Efficacy of Sitagliptin in Patients with Type 2 Diabetes – pooled analysis of data from 4 phase III placebo controlled studies of Sitagl

35、iptin 100 mg monotherapy, involving 1691 patients. Poster by Harvey L. Katzeff et al. at ADA 2008.,曲線斜率：Φs = 靜態(tài)組件，描述了葡萄糖濃度與胰島素分泌之間的關(guān)系,薈萃分析：西格列汀改善β細(xì)胞功能標(biāo)記物,Am J Med Sci, 2009;337(5):321–328,Homeostasis model assessment

36、of –cell (HOMA-B) sitagliptin versus placebo,Proinsulin/insulin ratio (PI/IR) sitagliptin versus placebo,24周聯(lián)合格列吡酮治療,24周二甲雙胍聯(lián)合治療研究,24周單藥安慰劑對(duì)照研究,18周單藥安慰劑對(duì)照研究,18周單藥安慰劑對(duì)照研究,24周單藥安慰劑對(duì)照研究,24周二甲雙胍聯(lián)合治療研究,24周聯(lián)合格列吡酮治療,24周格列美脲

37、聯(lián)合對(duì)照治療,24周格列美脲聯(lián)合對(duì)照治療,二甲雙胍起始聯(lián)合治療研究,二甲雙胍起始聯(lián)合治療研究,30周聯(lián)合二甲雙胍治療研究,30周聯(lián)合二甲雙胍治療研究,18周聯(lián)合二甲雙胍對(duì)比羅格列酮,18周聯(lián)合二甲雙胍對(duì)比羅格列酮,12周日本單藥安慰劑對(duì)照研究,24周單藥不同劑量研究,21周單藥不同劑量研究,強(qiáng)效降糖必須平衡降糖風(fēng)險(xiǎn),降糖作用,低血糖風(fēng)險(xiǎn),體重增加,心血管風(fēng)險(xiǎn),對(duì)?細(xì)胞數(shù)量及功能影響,Meinert et al. Diabetes.

38、1970;19 (Suppl 2):789-830),,,,,Placebo,Tolbutamide甲苯磺丁脲,Insulin Variable,Insulin Standard,CUMULATIVE MORTALITY RATE,YEARS OF FOLLOW-UP,,,,,,,,0,5,10,15,0,1,2,3,4,5,6,7,8,Part B. Cardiovascular Causes,UGDP引發(fā)關(guān)注：磺脲類和心血管事件的

39、關(guān)系,不同促泌劑治療的死亡率和心血管風(fēng)險(xiǎn),對(duì)于未發(fā)生MI的患者，接受不同磺脲類藥物治療的危險(xiǎn)比相似對(duì)于曾發(fā)生MI的患者，接受格列美脲、格列吡嗪和甲苯磺丁脲的風(fēng)險(xiǎn)比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增加,1997年至2006年接受胰島素促泌劑或二甲雙胍單藥治療的丹麥患者，評(píng)估這些患者的心血管結(jié)局75,354名患者的傾向評(píng)分匹配，包括6,448名曾發(fā)生心梗的患者,MI=心梗Schramm TK, et al. Eur Heart J. 2011;32(1

40、5):1900-1908.,匯總分析：西格列汀心血管事件發(fā)生率低于磺脲類藥物,回顧性心血管事件的匯總分析數(shù)據(jù)來(lái)自3個(gè)西格列汀與磺脲（格列吡嗪/格列美脲）比較的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn),發(fā)生率差異 (95% CI) = -0.9 (-1.6, -0.5) 危險(xiǎn)比= 0.00 (0.00, 0.31),發(fā)生率差異 (95% CI) = -0.4 (-0.9, -0.1 ) 危險(xiǎn)比= 0.00 (0.00, 0.81),http://www.me

41、rckimages.com/IDF_Conference/QR_Code_PDF/Mace.pdf,入選標(biāo)準(zhǔn)：比較DPP-4抑制劑單藥與其他非DPP-4抑制劑口服降糖藥的隨機(jī)臨床研究，隨訪時(shí)間大于24周，報(bào)道DPP-4抑制劑的心血管事件。,匯總分析：DPP-4抑制劑不會(huì)增加心血管風(fēng)險(xiǎn),2012 DPP-4抑制劑心血管風(fēng)險(xiǎn)薈萃分析,American journal of cardiology; 110 (6):826-833; 9/15

42、/2012,匯總分析：西格列汀的潛在心血管獲益更大,入選標(biāo)準(zhǔn)：比較DPP-4抑制劑單藥與其他非DPP-4抑制劑口服降糖藥的隨機(jī)臨床研究，隨訪時(shí)間大于24周，報(bào)道DPP-4抑制劑的心血管事件。,2012 DPP-4抑制劑心血管風(fēng)險(xiǎn)薈萃分析,American journal of cardiology; 110 (6):826-833; 9/15/2012,西格列汀總體心血管不良事件發(fā)生率低,對(duì)19項(xiàng)西格列汀的RCT研究數(shù)據(jù)進(jìn)行安全性匯總

43、分析，其中接受西格列汀100 mg/d患者5429例，接受安慰劑或活性對(duì)照藥物患者4817例。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，西格列汀組心血管不良事件發(fā)生率低，急性心梗、冠心病和心肌缺血風(fēng)險(xiǎn)低于對(duì)照,Williams-Herman D. BMC Endocr Disord. 2010;10:7,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：西格列汀減少斑塊炎癥反應(yīng)，增加斑塊穩(wěn)定性,西格列汀減少斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)及MMP-9水平,Apoe?/?小鼠高脂餐喂養(yǎng)，給予西格列汀或安慰劑治療12周,D

44、iabetologia DOI 10.1007/s00125-012-2582-5,主動(dòng)脈根部,主動(dòng)脈根部,主動(dòng)脈弓,主動(dòng)脈弓,西格列汀增加斑塊膠原蛋白含量超過2倍,Diabetologia DOI 10.1007/s00125-012-2582-5,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：西格列汀減少斑塊炎癥反應(yīng)，增加斑塊穩(wěn)定性,主動(dòng)脈根部,主動(dòng)脈弓,體外試驗(yàn)：GLP-1減少趨化因子介導(dǎo)的單核細(xì)胞遷移，抑制MMP-9釋放,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：西格列汀改善心腎功能,西格列汀

45、組心率降低，搏出量增加,頻率誘導(dǎo)的心衰豬模型，在第1周末開始給予西格列汀治療（3周），給予外源性BNP輸注，評(píng)估心腎功能,European Journal of Heart Failure (2012) 14, 14–21,**P＜ 0.01, significant difference between the two groups. Placebo, n＝6; sitagliptin, n＝6,治療3周后，對(duì)照組GFR降低，西格列

46、汀組不變,European Journal of Heart Failure (2012) 14, 14–21,,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：西格列汀改善心腎功能,給予外源性BNP輸注，西格列汀組左室收縮力提高，心室-動(dòng)脈聯(lián)合、收縮效率提高,*P＜0.05 compared with baseline; **P＜0.01 compared with baseline, ***P＜0.001 compared with baseline. Placebo

47、, n＝6 and sitagliptin,N＝6.,一項(xiàng)前瞻性研究顯示西格列汀能提高左心室整體功能（射血分?jǐn)?shù)EF）,Read, P.A et al. Circ. Cardiovasc.Imaging .2010;3, 195–201.,對(duì)照組恢復(fù)后EF較基線時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(55.5%+/-7.7% versus 60.1%+/-5.9%; P<0.005), 提示出現(xiàn)了缺血后心肌功能異常（心肌頓抑），而西格列汀組心功能恢復(fù)正常

48、。,西格列汀組較對(duì)照組，左室EF顯著性增高 *p<0.01+無(wú)顯著性差異（西格列汀組和對(duì)照組比較）,在冠狀動(dòng)脈疾病的患者上進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究顯示西格列汀能提高多巴酚丁胺負(fù)荷試驗(yàn)中左心室整體功能（射血分?jǐn)?shù)EF）,西格列汀治療改善心血管危險(xiǎn)因素改善T2DM的脂蛋白水平,交叉研究，西格列汀(100mg/d)或安慰劑治療6周,空腹,餐后,*,*,*,*,ns,ns,*,*,*,*,*,Tremblay, S. et al. D

49、iabetes Obes Metab; 2011.,對(duì)象：日本17位T2DM患者，收縮壓≥130mmHg或舒張壓≥ 80mmHg藥物：西格列汀 50mg qd 時(shí)間：6個(gè)月,西格列汀輕度改善2型糖尿病患者收縮壓,Ogawa S et al. Tohoku J Exp Med. 2011;223(2):133-5,基線SBP：130.4±13.9mmHg；6個(gè)月時(shí)SBP 119.7±9.4mmHgDBP基本不

50、變,DPP-4抑制劑心血管保護(hù)的潛在機(jī)制,Mannucci E, et al. Curr Med Res Opin. 2012;28(5):715-721.,DPP-4抑制劑通過GLP-1途徑及SDF-1α (基質(zhì)細(xì)胞衍生因子) 途徑產(chǎn)生心血管保護(hù)的作用,DPP-4抑制劑,GLP-1水平增加,SDF 1α水平增加,改善內(nèi)皮功能,內(nèi)皮依賴性血管舒張,內(nèi)皮細(xì)胞活力改善,改善對(duì)血管內(nèi)損傷的修復(fù),內(nèi)皮前體細(xì)胞增加,改善血脂,血壓降低,2

51、型糖尿病中血糖降低,動(dòng)脈粥樣硬化減少,預(yù)防心肌缺血,改善心臟功能,心血管事件降低,DPP-4抑制劑心血管獲益的潛在機(jī)制: SDF-1,,Gilbert RE. J Diabetes. 2013. doi:10.1111/1753-0407.12053.,組織缺血 (O2較低),HIF-1α,,SDF-1α,,,,其他作用：DPP-4抑制劑可能降低骨折風(fēng)險(xiǎn),Twenty-eight trials enrolling 11,880

52、 and 9,175 patients for DPP-4 inhibitors andcomparators, respectively, were included, reporting 63 fractures. DPP-4 inhibitors, comparedwith placebo or other treatments, were associated with a reduced risk of fractures

53、,MATTEO MONAMI et al.Diabetes Care. 2011; 34:2474–2476,.,西格列汀:改善2型糖尿病患者蛋白尿 ，不影響腎小球?yàn)V過率,日本36名T2DM患者，HbA1C≥6.5%，eGFR ≥60 mL/min/1.73m2給予常規(guī)飲食運(yùn)動(dòng)藥物治療6月，再予西格列汀50mg q.d治療6月西格列汀治療前（-6M-0M）ACR無(wú)明顯改變(ΔACR: 2.3 ± 19.9)西格列汀治療

54、后（0M-6M）ACR明顯降低(ΔACR: -20.6 ± 24.6);,Sachiko Hattori. Endocrine Journal 2011, 58 (1), 69-73,ACR:蛋白肌酐比（mg/g）eGFR: 腎小球?yàn)V過率mL/min/1.73 m2,西格列汀降低非酒精性脂肪肝患者轉(zhuǎn)氨酶,入組患者：30位非酒精性脂肪肝T2DM藥物：西格列汀50mg /d時(shí)間：4個(gè)月,*P<0.01; **P<

55、0.001#HbA1c% 基線值8.12±1.81,T lwasaki,et al.Hepato-Gastroenterology2011;58(112),γ,2型糖尿病患者伴輕中度肝功能不全患者西格列汀降糖 無(wú)需調(diào)整劑量,一項(xiàng)為期96小時(shí)的在10名中度肝功能不全患者和10名健康受試者中開展的研究顯示7,f：,中度肝功能不全患者 (n=10)健康受試者 (n=10),西格列汀的血漿濃度 (nM),時(shí)間 (h),Modif

56、ied and adapted from: Rodbard HW, Jellinger PS, et al. Statement by an American Association of Clinical Endocrinologists/ American College of Endocrinology Consensus Panel on Type 2 Diabetes Mellitus: An Algorithm for G

57、lycemic Control. Endocrine Practice 2009 Sept/Oct; 15(6): 540 – 559.,藥物收益與風(fēng)險(xiǎn),DPP-4抑制劑降糖收益更好，風(fēng)險(xiǎn)更低,,強(qiáng)效降糖必須平衡降糖風(fēng)險(xiǎn),降糖作用,低血糖風(fēng)險(xiǎn),體重增加,心血管風(fēng)險(xiǎn),對(duì)?細(xì)胞數(shù)量及功能影響,小結(jié),降糖作用的評(píng)估必須以患者為中心DPP-4抑制劑強(qiáng)效降糖，源于其：降糖幅度與傳統(tǒng)降糖藥物相當(dāng)具有?細(xì)胞保護(hù)作用低血糖風(fēng)險(xiǎn)更低無(wú)體