藥物性腎損害的防治措施

1、藥物性腎損害及其防治策略,,【主要內(nèi)容】,藥物性腎損害的概述藥物性腎損害的分類藥物性腎損害的機(jī)制藥物性腎損害的診斷藥物性腎損害的主要表現(xiàn)類型藥物性腎損害的防治策略免疫抑制劑與腎損害,【藥物性腎損害的概述】,藥物性腎損害多由西藥引起，但是中藥也能發(fā)生；腎損害部位主要為腎小管或（和）腎間質(zhì)，但也有少數(shù)僅損害腎小球或（和）腎血管；多數(shù)藥物腎損害造成急性腎臟病變，誘發(fā)AKI / ARF，但是少數(shù)也可導(dǎo)致CKD，并最終進(jìn)入慢性腎

2、衰竭。,藥物腎損害發(fā)生率并不低，在醫(yī)院獲得性急性腎損害（AKI）病例中約占8-60%；在重癥監(jiān)護(hù)病房急性腎衰竭（ARF）病例中約占19-25%；在慢性腎臟?。–KD）基礎(chǔ)上發(fā)生ARF的病例中約占35%。,1. Dtug-induced acute kidney injury. Curr Opin Ctit Care. 20052. An overview of drug-induced acute kidney injury. Cri

3、t Care Med,20083. Acute renal fiilure in chronic kidney disease clinical and pathological analysis of 104 cases. Clip Nep6roL 2005,【藥物性腎損害的分類】,,,,,,從前，抗生素、造影劑及非甾體類抗炎藥（NSIDA）是導(dǎo)致醫(yī)院獲得性ARF的前3位藥物。但是近來(lái)情況已有改變，據(jù)西方國(guó)家資料，抗生素所致ARF

4、已明顯減少，而NSIDA、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、免疫抑制劑、化療藥物及抗病毒藥物所致ARF卻在增加。,Acute kidney injury: changing lexicography, definitions, and epidemiology. Kidney Int. 2007,【藥物性腎損害的機(jī)制】,1. 直接腎毒性藥物本身或其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排出時(shí)產(chǎn)生的直接毒性作用是藥物導(dǎo)致腎損害的最主要機(jī)制。此類損害

5、最易發(fā)生于代謝活躍且藥物易蓄積的腎小管處，損害細(xì)胞膜，改變膜的通透性和離子傳輸功能，或破壞胞漿線粒體、抑制酶活性，損害溶酶體和蛋白的合成，損害程度與藥物的劑量和療程有關(guān)。如氨基糖苷類、順鉑、造影劑、重金屬（銅、汞等）及含馬兜鈴酸中藥（關(guān)木通、廣防已）。,2. 血流動(dòng)力學(xué)影響藥物可以通過(guò)引起全身血容量降低或作用于腎血管而導(dǎo)致腎臟血流量減少、腎小球?yàn)V過(guò)率降低，造成腎臟損害。青霉素、利尿劑等引起的過(guò)敏性休克、脫水或彌漫性血管內(nèi)凝血等；

6、非甾體抗炎藥物（NSAIDs）抑制有舒張腎血管功能的前列腺素生成；ACEI、ARB阻斷血管緊張素Ⅱ效應(yīng)，使出球小動(dòng)脈擴(kuò)張，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率下降。,3. 腎內(nèi)和腎外梗阻藥物或其代謝產(chǎn)物和病理作用產(chǎn)物可能導(dǎo)致腎內(nèi)和腎外梗阻性病變，造成腎損害?；前奉愃幬?、甲氨蝶吟（ MTX）會(huì)在腎小管內(nèi)析出結(jié)晶；血漿代用品（右旋糖酐、羥乙基淀粉等）以原形自腎臟排泄，在少尿狀況下使用可能淤積并阻塞腎小管。使用二甲麥角新堿可能引起腹膜后纖維化，導(dǎo)致輸尿

7、管阻塞，造成腎外梗阻。,4. 腎小管上皮細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化在一定的藥物或毒物的刺激下，腎小管上皮細(xì)胞可轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞，引起細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化稱為“轉(zhuǎn)分化” 。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，馬兜鈴酸可致腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化。,5. 免疫反應(yīng)作為半抗原，藥物進(jìn)入機(jī)體后可能引發(fā)超敏反應(yīng)；也可能形成抗原-抗體復(fù)合物沉積于腎小球基底膜及血管，引起腎小球腎炎、間質(zhì)性腎炎、膜性腎病，導(dǎo)致腎損害。此類損害與藥物的劑量無(wú)關(guān)。,6. 代謝紊亂利尿劑等藥物引起的水電解質(zhì)紊亂

8、；抗腫瘤藥物引起的腫瘤細(xì)胞溶解綜合征致血尿酸和血鈣水平增加；糖皮質(zhì)激素引起的糖和蛋白質(zhì)代謝紊亂等；上述代謝紊亂因素均可能導(dǎo)致腎損害。,【藥物性腎損害的診斷】,有長(zhǎng)期服用有腎毒性的藥物史；可急性起病，用藥后出現(xiàn)一過(guò)性血尿，無(wú)癥狀的腎功能異常易被忽視而致ARF，也可表現(xiàn)肝、腎和心血管等多系統(tǒng)損害表現(xiàn)；可有蛋白尿、尿中紅細(xì)胞、白細(xì)胞和管型，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)少尿或無(wú)尿、尿比重及尿滲透壓降低、腎功能異常；內(nèi)生肌酐清除率、氨基葡萄糖苷酶和腎

9、臟損傷分子-1等異常有助于早期確診。,【藥物性腎損害的主要表現(xiàn)類型】,急性腎衰竭（acute renal failure，ARF）最常見(jiàn)的原因?yàn)榧毙阅I小管壞死（ATN）。藥物可通過(guò)直接腎毒性引起ATN，病理上以近曲小管損害（壞死及凋亡）和間質(zhì)水腫為主。藥物還可通過(guò)引起腎小球?yàn)V過(guò)率降低而造成腎前性ARF、阻塞腎小管，造成梗阻性ARF，臨床表現(xiàn)為少尿型或無(wú)尿型，血肌酐和尿素氮水平迅速升高、腎小球?yàn)V過(guò)率下降、尿比重和尿滲透壓降低，可伴

10、有代謝性酸中毒及電解質(zhì)紊亂。,急性間質(zhì)性腎炎（AIN）藥物可通過(guò)免疫反應(yīng)引起AIN，病理表現(xiàn)為腎間質(zhì)廣泛淋巴一單核細(xì)胞浸潤(rùn)，亦可有嗜酸和嗜堿粒細(xì)胞浸潤(rùn)。臨床表現(xiàn)：全身過(guò)敏反應(yīng)，主要是藥物熱、藥疹、血嗜酸性粒細(xì)胞增多、淋巴結(jié)腫大等；腎臟表現(xiàn)：出現(xiàn)程度不一的蛋白尿、血尿、白細(xì)胞尿、嗜酸細(xì)胞尿，若近曲小管受損還可出現(xiàn)尿糖、腎小管性蛋白尿、腎功減退直至腎衰竭。,腎炎綜合征 / 腎病綜合征主要累及腎小球，病理表現(xiàn)為微小病變腎病、局灶性節(jié)段

11、性腎小球硬化、膜性腎病或急進(jìn)型腎小球腎炎；臨床上表現(xiàn)出蛋白尿、血尿、血壓升高和水腫，長(zhǎng)病程中可發(fā)展至CRF。,腎小管功能損害電解質(zhì)紊亂（如低鉀血癥、低鈉血癥、低鎂血癥等）；尿異常（如Fanconi綜合征、腎性尿崩癥）；腎小管性酸中毒等。,慢性腎衰竭（CRF）病理表現(xiàn)為腎間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮和局灶性淋巴-單核細(xì)胞浸潤(rùn)，嚴(yán)重者可伴有局灶性或完全性腎小球硬化。CRF的臨床表現(xiàn)常缺乏特異性，往往在實(shí)驗(yàn)室檢查時(shí)才被發(fā)現(xiàn)，其中30%左

12、右為腎乳頭壞死。,其他腎血管損害、狼瘡樣改變等。,【藥物性腎損害的防治措施】,①避免和糾正各種危險(xiǎn)因素，包括：老年人、腎功能不全、心力衰竭、糖尿病、過(guò)敏以及各種可能引起腎灌注不足（如脫水、休克）的因素等。②熟悉藥物的代謝特點(diǎn)和藥代動(dòng)力學(xué)變化特點(diǎn)。③選擇療效好、腎毒性作用小的藥物。④對(duì)腎臟有損害藥物，要掌握用藥方法、劑量、療程。⑤針對(duì)藥物性腎損害不同類型，進(jìn)行對(duì)癥處理和病因治療；過(guò)敏性急性間質(zhì)腎炎可用激素治療。,⑥對(duì)某些藥物可進(jìn)

13、行藥物濃度監(jiān)測(cè)并根據(jù)結(jié)果調(diào)整用藥劑劑量（CsA、FK506 等）。⑦由藥物引起急慢性腎功能衰竭及其并發(fā)癥，要積極進(jìn)行綜合治療或搶救，必要時(shí)進(jìn)行透析。⑧水化和堿化尿液（將尿液 pH 提高至7.5）。⑨適當(dāng)使用預(yù)防藥物：如 N-乙酰半胱氨酸有利于預(yù)防造影劑腎病；硫代硫酸鈉和還原型谷胱甘肽可防治順鉑和造影劑引起的腎損害；美司那能夠有效預(yù)防CTX的泌尿系統(tǒng)毒性。,【免疫抑制劑與腎損害】,屬于鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNIs）。CsA腎毒性的

14、腎活檢發(fā)生率為19.7%，分急、慢性兩類。急性腎損傷：病理生理為腎血流量減少（選擇性收縮入球小動(dòng)脈）。病變呈可逆性，可隨藥物濃度降低或停用、腎血流動(dòng)力學(xué)紊亂改善而恢復(fù)。慢性腎損害：長(zhǎng)期使用導(dǎo)致的反復(fù)持續(xù)的腎內(nèi)微動(dòng)脈收縮、血管內(nèi)皮細(xì)胞損害、促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化。主要表現(xiàn)為腎小管、微動(dòng)脈間質(zhì)病變。其損害程度有個(gè)體差異，需檢測(cè)體內(nèi)血藥濃度。,環(huán)孢素（CsA）與腎損害,環(huán)孢素（CsA）導(dǎo)致不可逆的慢性腎臟纖維化，其腎小球病理改變表現(xiàn)為：①血栓

15、性微血管病引起的嚴(yán)重的血管和腎小球損害；②局灶性節(jié)段性腎小球硬化；③腎小球缺血。其腎小管的病理改變表現(xiàn)為：①腎小管空泡變性；②腎小管壞死；③腎小管微小鈣化；④遠(yuǎn)端小管毛細(xì)血管充血。其腎小管-間質(zhì)病變的表現(xiàn)：常出現(xiàn)腎皮質(zhì)區(qū)不規(guī)則的灶狀或帶狀的小管萎縮，伴有纖維化。,屬于鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNIs）。FK506腎毒性的臨床發(fā)生率為17.0-20.5%。腎毒性主要表現(xiàn)在腎小球系膜細(xì)胞增生和基質(zhì)增加、腎血管阻力增高、腎小管鈣質(zhì)沉積、腎

16、小管萎縮和變性、腎小動(dòng)脈硬化和間質(zhì)纖維化。FK506引起的慢性腎損害較CsA少見(jiàn)。,他克莫司（FK506）與腎損害,鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNIs）腎損害的圖示,,,CsA（環(huán)孢素）和FK506（他克莫司）的腎損害和副作用發(fā)生情況,防治措施監(jiān)測(cè)血藥濃度及腎功能改變；藥物預(yù)防：①鈣拮抗劑（CCB）；②ACEI和ARB；③L-精氨酸：NO合成前體，拮抗CsA縮血管效應(yīng)；④中藥及其提取物：冬蟲(chóng)夏草、丹參等能改善腎皮質(zhì)毛細(xì)血管血流

17、動(dòng)力學(xué)，人參總皂苷、漢防己甲素能消除自由基。避免合用增加腎毒性的藥物：慶大霉素、兩性霉素、頭孢霉素類。,環(huán)磷酰胺（CTX）可引起出血性膀胱炎，但嚴(yán)格地說(shuō)很少引起腎損害。引起腎損害的主要機(jī)制是腎小管損害，即具有細(xì)胞毒性的藥物在腎小管代謝時(shí)，或者經(jīng)過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)的藥物在管腔一側(cè)損害了腎小管。治療：推薦充分補(bǔ)液的同時(shí)，合用美司那（一種巰基化合物，與CTX合用可使藥物的代謝產(chǎn)物失活，從而減少出血性膀胱炎）。,環(huán)磷酰胺與腎損害,其腎損害機(jī)制可

18、能是藥物對(duì)腎臟直接毒性作用和腎缺血；表現(xiàn)為腎小管上皮細(xì)胞出現(xiàn)輕度脂肪變性或壞死，甚至引起腎小管細(xì)胞變性和壞死。引發(fā)中毒的可能因素：①雷公藤未經(jīng)加工（莖、葉、花、果毒性較大；春、夏天采集者毒性大）。②長(zhǎng)期、超量服用。③未定期監(jiān)測(cè)肝腎功能、血常規(guī)異常等不良反應(yīng)：及時(shí)停藥后不良反應(yīng)可逆轉(zhuǎn)。 ④聯(lián)合作用：與氨基糖甙類藥合用可加重對(duì)腎臟功能的影響。,雷公藤多甙片與腎損害,來(lái)氟米特、霉酚酸酯等免疫抑制劑暫未有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道有腎損害等不良反應(yīng)發(fā)生。,