藥物性肝炎

1、藥物性肝炎的治療,肝膽內(nèi)科：秦建增,藥物肝的定義,藥物性肝炎是指由于藥物或/及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害?？梢园l(fā)生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴(yán)重疾病的病人，在使用某種藥物后發(fā)生程度不同的肝臟損害。藥物性肝炎占所有藥物不良反應(yīng)的10-15%，目前至少有600多種藥物可引起藥物肝。,引起藥物性肝炎的種類,1.抗生素類，如利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、竹桃霉素、新生霉素、氯霉素、氯林可霉素、新生霉素、紅霉素、螺旋霉素、四環(huán)素類等等。2.解

2、熱鎮(zhèn)痛藥物：阿司匹林、保泰松、撲熱息痛、水楊酸類、消炎痛等。3.抗精神病藥物：氯丙嗪、奮乃靜。4.抗抑郁藥物：阿米替林。5.抗癲癇藥物：丙戊酸鈉。,6.鎮(zhèn)靜藥：苯巴比妥等。7.抗甲亢藥物：他巴唑、甲亢平、丙基硫氧嘧啶等。8.抗腫瘤藥物：絲裂霉素、更生霉素、環(huán)磷酰胺等。 9.降糖藥物：優(yōu)降糖、拜糖平等。10.心血管用藥：異搏定、安搏律定等。11.中藥包括青黛、川楝子、山豆根、山慈姑等。,發(fā)病機(jī)制,藥物及其中間代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟

3、的直接毒性作用，與劑量有關(guān)，可以預(yù)知。分為直接肝損型及間接肝損型（細(xì)胞毒型、膽汁淤積型）。機(jī)體對(duì)藥物的過敏反應(yīng)或?qū)λ幬锾禺愘|(zhì)反應(yīng)，對(duì)藥物本身或生成的中間代謝產(chǎn)物的過敏反應(yīng)。分為過敏反應(yīng)及特異性代謝。,臨床類型,肝炎型：急性、慢性肝內(nèi)淤膽型過敏型,臨床表現(xiàn),肝炎型：臨床表現(xiàn)酷似急性病毒性肝炎，常有乏力、納差、黃疸和血清轉(zhuǎn)氨酶升高(正常2～30倍)，ALP和白蛋白受影響較小。高膽紅素血癥和凝血酶原時(shí)間處長與肝損嚴(yán)重度相關(guān)。病情較輕

4、者，停藥后短期能恢復(fù)(數(shù)周至數(shù)月)，重者發(fā)生肝功能衰竭，出現(xiàn)進(jìn)行性黃疸、出血傾向和肝性腦病，常發(fā)生死亡。,膽汁淤積型，其臨床與實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)與肝內(nèi)淤膽、肝外膽道梗阻相似，有發(fā)熱、黃疸、搔癢、右上腹壓痛及肝腫大伴血清轉(zhuǎn)氨酶較度升高、ALP明顯升高(2～10倍)，結(jié)合膽紅素明顯升高(34～500μmol/L)，GGT及膽固醇升高。,過敏反應(yīng)型，常有發(fā)熱、皮疹、黃疸、淋巴結(jié)腫大，伴血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和ALP中度升高，藥物接觸史常較短(4周以內(nèi))。

5、,藥物肝的特點(diǎn),有使用可疑藥物史，且給藥到發(fā)病多數(shù)在1周到3個(gè)月。藥物治療停止后肝臟異常消失，常常數(shù)周內(nèi)可完全恢復(fù)。如果停藥后臨床表現(xiàn)在幾天內(nèi)消失而轉(zhuǎn)氨酶在一周內(nèi)下降超過50%以上，則對(duì)診斷非常有意義。偶然再次給予損傷藥物引起肝臟異常的復(fù)發(fā)。但不可故意重新給予可疑損傷藥物，非常危險(xiǎn)。多伴有GGT升高。,藥物肝嚴(yán)重的相關(guān)因素,藥物本身，臨床常見引起嚴(yán)重肝損害的藥物有抗結(jié)核藥及化療藥（特別是淋巴瘤化療）。原有肝臟基礎(chǔ)HBsAg

6、陽性。,并乙肝抗癆治療的肝損害明顯高于單純肺結(jié)核,單純肺結(jié)核抗癆治療肝臟受損率5.1％。肺結(jié)核并乙肝抗癆治療肝臟受損率49.0％。兩者比較P<0.01。 摘自徐風(fēng)等，中華結(jié)核和呼吸雜志1995年，18（4）：212-214,HBV-DNA陽性行抗結(jié)核肝臟受損率高,HBV-DNA103 cop/L的乙肝患者抗結(jié)核肝功能受損率高達(dá)81.8 % 。以上各組之間比較P<0

7、.01。摘自熊國江等，中華防癆雜志2006年，28（6）：408-410,HBeAg(+)及HBeAb(+) 抗癆治療肝損害無差異,HBeAg(+)的乙肝患者抗癆治療的肝損害率58.9％。HBeAb(+)的乙肝患者抗癆治療的肝損害率50.0％。兩者比較P>0.05。 摘自陳斯滄等，中華防癆雜志2001年，23（1）：30-32,我院收

8、治藥物性肝炎情況,1995年至2003年共收治81例。HBsAg陽性者占48%。重型肝炎中HBsAg陽性者占64%。HBsAg陽性組與陰性組比較PTA有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。用藥前肝功基本正常。大多數(shù)是抗結(jié)核及化療藥,乙肝增加藥物肝損害的機(jī)理,肝臟基礎(chǔ)功能下降，解毒功能下降，增加抗癆藥物的肝毒性。部分化療藥由于抑制免疫可誘發(fā)病毒大量復(fù)制。,肺結(jié)核合并乙型肝炎的治療原則,密切監(jiān)測肝功能。盡早抗病毒治療。積極護(hù)肝治療。適當(dāng)調(diào)整抗結(jié)核

9、治療方案。,監(jiān)測,肝功能：每兩周一次，ALT>80U/L建議每周查一次。凝血功能HBV-DNA定量,治療方案,根據(jù)肝功能（膽紅素、PTA、白蛋白、轉(zhuǎn)氨酶）、HBV-DNA、肺結(jié)核情況制定方案護(hù)肝抗病毒抗結(jié)核,抗病毒治療,HBV-DNA(+)均應(yīng)使用。不主張使用干擾素。盡量使用快速起效的口服核苷類藥物如恩替卡韋、替比夫定、拉米夫定。最好在抗結(jié)核治療前1-2個(gè)月使用。,抗病毒藥,恩替卡韋：起效快，價(jià)格貴，耐藥率極低。

10、拉米夫定：起效快，安全，價(jià)格便宜，但耐藥率高。替比夫定：起效快，安全，價(jià)格中等，e抗原轉(zhuǎn)換率稍高，耐藥率中等。阿德福韋：起效慢，價(jià)格便宜，耐藥率低與其他藥物無交叉耐藥，不作為主要用藥，但可作為其他藥物耐藥后的替代用藥。,護(hù)肝治療,肝功異常時(shí)使用多烯磷脂膽堿甘草酸制劑（有效率76.7%，其他護(hù)肝藥46.7%）還原型谷胱甘肽,抗結(jié)核藥物的選擇,在保證抗結(jié)核療效的情況下選用肝損害小的藥物。在抗病毒及護(hù)肝情況下仍出現(xiàn)肝損害

11、時(shí)及時(shí)調(diào)整方案或停止治療。,抗結(jié)核藥物的選擇原則,異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等一線抗癆藥在出現(xiàn)反復(fù)肝功異常時(shí)可適當(dāng)調(diào)整。氨基糖甙類藥物、乙胺丁醇、鏈霉素及氧氟沙星可以考慮使用。可用利福噴丁替代利福平，乙胺丁醇替代吡嗪酰胺，力克肺疾替代異煙肼。,抗結(jié)核方案的選擇,對(duì)輕度結(jié)核病可選用對(duì)肝影響較小的藥物,如INH、EMB 及SM ，不必冒險(xiǎn)再發(fā)生肝損害。對(duì)中度結(jié)核病可選用不含RFP 的藥物治療。因?yàn)镽FP 毒性較大，相對(duì)禁忌證較多，RFP

12、 與INH 聯(lián)用可明顯增強(qiáng)肝毒性，另外盡量避免用吡嗪酰胺。對(duì)重度結(jié)核病可試用含利福噴丁的聯(lián)合藥物治療，因?yàn)樗壤Ｆ降亩拘缘?，用藥次?shù)少。,抗結(jié)核方案的選擇,具有明顯的肝損害因素及嚴(yán)重肝損害者,可選用對(duì)肝臟無明顯影響或影響小的藥物,如EMB、氨基糖苷類、喹諾酮類、力排肺疾(或力克肺疾) 及奧格門汀。減少藥物劑量　取按體重計(jì)算的治療量低限或間歇用藥。,抗結(jié)核藥的停藥原則,（1）AL T > 2 ×ULN 而<

13、3 ×ULN ,有肝損害的癥狀或肝損害促發(fā)因素(嗜酒、肝病等) 應(yīng)停藥。（2）肝功能異常伴發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)炎、嗜酸性細(xì)胞增多等過敏反應(yīng)停藥。（3）AL T ≥3 ×ULN、AL P ≥1. 5 × ULN 及TB ≥2 ×ULN 時(shí)停藥。,伴肝損害特殊情況下的抗結(jié)核,對(duì)結(jié)核病變廣泛、組織破壞嚴(yán)重、中毒癥狀明顯、痰菌陽性、血行播散型結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎或結(jié)核性心包炎者，可選用乙胺丁醇(EM 、

14、鏈霉素( SM) 及氧氟沙星(OFX) 治療。對(duì)結(jié)核性腦膜炎可鞘內(nèi)注射INH (或阿米卡星) 及地塞米松。,病例1,梁﹡﹡，男，27歲，因“反復(fù)疲乏4月，再發(fā)并納差、惡心2周”收入院。有HBsAg(+)史2年。 入院后查肝功：ALT309U/L，AST689U/L。兩對(duì)半： HBsAg(+)， HBeAg(+)， Anti-HBc(+)。HBV-DNA7.62×106 。胸片：右上肺及右下肺侵潤性肺結(jié)核。

15、 診斷：1.慢乙肝（中度），2.肺結(jié)核。,入院后給予拉米夫定0.1 qd抗病毒及甘利欣等護(hù)肝治療，1月后復(fù)查肝功： ALT33U/L，AST30U/L，HBV-DNA<1.0×103 。 第2個(gè)月到胸科醫(yī)院治療肺結(jié)核，同時(shí)繼續(xù)服用拉米夫定，期間復(fù)查肝功： ALT30-47U/L，AST29-42U/L， 多次查HBV-DNA<1.0×103 。順利完成抗肺結(jié)核治療。,例2,鄭﹡﹡

16、，男，42歲，因“抗結(jié)核治療4月后疲乏、納差、尿黃1月，加重10余天”收入院。5年發(fā)現(xiàn)HBsAg(+)，間斷有肝功輕度異常。入院后肝功：TB121.3umol/L，DB89umol/L，ALB30g/L，ALT3258U/L，AST1703U/L。PTA25.1%。兩對(duì)半： HBsAg(+)， HBeAg(-)， HBeAb(-)， Anti-HBc(+)。HBV-DNA2.19×108 。,診斷：1.慢重肝（乙型），2.藥

17、物性肝炎，3.肺結(jié)核。入院后給予大劑量甘利欣、促肝細(xì)胞生長素、還原型谷胱甘肽等護(hù)肝治療。同時(shí)給予拉米夫定0.1 qd抗病毒治療。,2周后查肝功：TB499.3umol/L，DB248.3umol/L，ALB35g/L，ALT236U/L，AST107U/L。PTA25.1%。1月后查HBV-DNA5.73×103 ，肝功肝功：TB220.0umol/L，PTA56.8%。,3月后查肝功：TB22.3umol/L，D