血液及造血版課件

1、第二十四章血液及造血系統(tǒng)藥理,第一節(jié) 抗貧血藥,貧血 指外周血單位體積血液中的RBC或Hb及Hct長期低于正常值的病理現(xiàn)象。標準 成年男性 血紅蛋白<120g/L，紅細胞< 4.5x1012/L 血細胞比容<0.42 成年女性 血紅蛋白<110g/L，紅細胞< 4.0x1012/L

2、 血細胞比容<0.37,,貧血分類,,1. 缺鐵性貧血 血液損失過多、鐵鹽吸收不足 紅細胞呈小細胞低血色素性2. 巨幼紅細胞性貧血 葉酸或維生素B12缺乏 紅細胞呈大細胞、高血色素性 白細胞及血小板也有減少及形態(tài)異常。再生障礙性貧血 因感染、藥物、放療等多種因素 引起導致紅細胞、粒細胞及血小板減少,貧血的治療,主要應用抗貧血藥進行貧血的補充治療，

3、并根據(jù)貧血的類型選擇不同藥物。 一、鐵制劑 二、葉酸 三、維生素 B12,,[藥動學] 吸收：Fe2+,小腸上段，被動轉運，少部分以主動轉運吸收。 影響因素 腸粘膜: Fe2+ Fe3+ +去鐵蛋白 鐵蛋白儲存 血液： 入血 Fe3+ +轉鐵蛋白 造血組織,鐵劑,,促進 維生素 C、胃酸、果糖、半胱氨酸等妨

4、礙 鞣酸、磷酸鹽、抗酸藥等可使鐵鹽沉淀 四環(huán)素,,,,,鐵,轉鐵蛋白,造血,,,,,,排泄 腸粘膜細胞脫落、膽汁、尿液、汗液,轉鐵蛋白飽和后，吸收停止，未吸收的鐵隨大便排出。,貯存 鐵蛋白和含鐵血紅素兩種形式,[作用用途] Fe3+與轉鐵蛋白結合復合物，再與胞漿膜上受體結合，通過受體介導的胞飲作用輸送至造血組織，酸性環(huán)境下釋出鐵供造血或儲存，而釋放出的轉鐵蛋白恢復其轉鐵功能。,原卟啉,Fe3+

5、,血紅素,珠蛋白,血紅蛋白,線粒體,,,,,鐵還是構成肌紅蛋白、血紅素酶、金屬黃素蛋白酶，過氧化氫酶,用途,1. 慢性失血性貧血 月經(jīng)過多、消化道潰瘍、痔瘡等2. 缺鐵性貧血 營養(yǎng)不良、妊娠、兒童生長期等,[不良反應],胃腸道刺激 飯后服用可減少刺激性便秘 因鐵和H2S生成硫化鐵，減少了H2S對腸壁的刺激作用。注射給藥可有局部刺激癥狀,[急性中毒與解毒],小

6、兒誤服1g以上鐵劑可引起急性中毒：惡心嘔吐、休克、腹瀉、驚厥或死亡。解毒方法 用磷酸鹽或碳酸鹽洗胃，胃內給予去鐵胺。,常用制劑 硫酸亞鐵(ferrous sulfate) 枸櫞酸酸鐵銨 右旋糖酐鐵,葉酸 folic acid,構成 蝶啶核、PABA、谷氨酸分布 動植物性食物，其中以酵母、 肝、綠葉蔬菜中含量最多。

7、特點 不耐熱,,藥理作用,甲基供體，傳遞一碳單位 還原成N5-甲酰四氫葉酸，作為甲基供體，使維生素 B12轉變成甲基B12，而自身轉變?yōu)樗臍淙~酸（FH4）。FH4作為一碳單位（-CH3、-CHO、=CH2）轉移酶的輔酶，傳遞一碳單位，形成嘌呤和嘧啶而合成核苷酸，包括胸腺嘧啶核苷酸的合成及某些氨基酸的互變。,,,,,,巨幼紅細胞性貧血 因胸腺嘧啶核苷酸合成受阻，DNA合成障礙，

8、細胞有絲分裂發(fā)生障礙，影響血細胞發(fā)育。胃炎和舌炎 因生長迅速的胃腸粘膜、上皮細胞受損,葉酸缺乏時,臨床應用,（1）巨幼紅細胞性貧血 補充療法，與VB12合用效果更好       但甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧芐啶等所致的需用亞葉酸鈣治療，因FH2還原酶被抑制，應用葉酸無效。（2） VB12缺乏所致的惡性貧血  &#

9、160;    大劑量葉酸可糾正血象，但不能改善神經(jīng)癥狀。,維生素 B12 (vitaminB12 ),含鈷復合物，廣泛存在于動物內臟、牛奶、蛋黃中。藥用的有氰鈷胺、羥鈷胺、硝鈷胺。,,吸收 先與胃壁細胞分泌的內因子結合，再與微絨毛膜上的特殊受體結合進入細胞后釋出內因子和B12，B12即進入血中，與轉鈷胺素Ⅱ結合轉移到各組織細胞中。

10、 當胃粘膜萎縮而致“內因子”減少時，B12吸收減少引起惡性貧血。儲存 大部分儲存于肝內，超過儲存能力，則由膽汁排出。排泄 尿,體內過程,藥理作用,1. 參與核酸和蛋白質的合成 B12是dUMP甲基化生成dTMP過程中輔酶，dTMP參與DNA的合成，2. 促進THFA的循環(huán)利用 細胞內儲存的N5-甲基四氫葉酸，在B12的參與下生成甲基B12和THF

11、A，同時B12的甲基轉給同型半胱氨酸生成蛋氨酸（甲硫氨酸），THFA在絲氨酸轉羥甲基酶的作用下，Ser轉變?yōu)镚ly，同時THFA轉變?yōu)镹5，10-甲基四氫葉酸。 N5，10-甲基四氫葉酸將次甲基轉移給dUMP, 使生成dTMP, 同時自身轉變?yōu)镈HFA, 在還原酶的作用下，重新生成THFA。,,,藥理作用,3. 促進脂肪代謝 B12能是甲基丙二酰輔酶A變位酶的輔酶，促進脂肪代謝的中間產(chǎn)物甲基

12、丙二酸轉變?yōu)殓牾］o酶A參與三羧酸循環(huán)，保持有鞘神經(jīng)纖維功能的完整性。,臨床應用,1. 惡性貧血2. 巨幼紅細胞性貧血；3. 神經(jīng)炎、神經(jīng)萎縮、神經(jīng)痛等；4. 輔助治療 白細胞減少癥、再障、小兒生長發(fā)育不良、牛皮癬、日光性皮炎。,紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）是由腎皮質近曲小管管周細胞分泌，運送至骨髓發(fā)揮作用。與紅系干細胞膜高親和力受體結合，促進分化。與低親和力受體結合，促進增殖，抑制凋亡，促進

13、骨髓刺激因子增加，提高抗氧化能力，用于各種原因所致的EPO缺乏性貧血：慢性腎病，腹膜透析，化療，風濕性關節(jié)炎，艾滋病，寄生蟲病等。 注意補鐵,重組人紅細胞生成素（recombinant human erythropoietin）,第二節(jié) 升高白細胞藥物,白細胞減少癥 疾病、藥物，特別是腫瘤病人的放療、化療均可引起患者白細胞及其分數(shù)下降。 代表藥物 維生素B4、肌

14、苷、地菲林葡萄糖苷等。,維生素B4（磷酸腺嘌呤）：是核酸和某些輔酶的成分，參與體內RNA, DNA的合成，促進白細胞生成。用于放療化療及藥物所致的白細胞減少癥。肌苷 （次黃嘌呤核苷）：轉變?yōu)榧≤账峒傲姿嵯佘眨瑓⑴c蛋白質合成，促進細胞能量代謝，提高輔酶A活性。用于白細胞減少癥及血小板減少癥。地菲林葡萄糖苷：促進骨髓細胞增生，升高外周白細胞。,造血細胞生長因子,由骨髓細胞或外周細胞產(chǎn)生，具有調控造血功能的細胞因子。

15、 是小分子糖蛋白； 極低濃度就產(chǎn)生極強的生物活性，且又具多能性，可作用于多個細胞系的多種靶細胞的膜受體，通過信號的逐級放大與傳遞，促進造血細胞的增殖、分化、成熟，提高成熟細胞的功能。,G-CSF是血管內皮細胞、單核細胞和成纖維細胞合成的糖蛋白。與相應細胞表面膜受體結合，促進造血干細胞進入細胞增殖周期，對中性粒細胞的作用尤為明顯，使其增生、分化、成熟、釋放，使外周血象的中性粒細胞明顯增加；還具有增加中性粒細胞的趨化及

16、吞噬功能，刺激單核細胞和巨噬細胞生成，與其他骨髓細胞因子合用可產(chǎn)生協(xié)同作用。rhG-CSF（非格司亭，filgrastim）結構與人G-CSF略有不同，但其生物活性相似。臨床主要用于血液系統(tǒng)多種疾病的中性粒細胞減少癥，如腫瘤的化療、放療、骨髓移植、再障、艾滋病、骨髓腫瘤浸潤等病人的中性粒細胞減少癥。,重組人粒細胞集落刺激因子 rhG-CSF,GM-CSF在T-淋巴細胞、單核細胞、成纖維細胞、血管內皮細胞均有合成。 可

17、與白細胞介素3（interleukin 3）共同作用于多向干細胞和多向祖細胞等細胞分化較原始部位，刺激骨髓細胞的分化、增殖、成熟，使粒細胞、單核細胞、巨嗜細胞增加，并使之活化，提高粒細胞的吞噬及免疫活性。 rhGM-CSF（沙格司亭，sargramostin）是用基因重組技術合成含127個氨基酸殘基的糖蛋白，除27位的氨基酸不同外，其余與GM-CSF基本一致。 主要用于骨髓移植、化療、再障、艾滋病患者中性粒細胞

18、減少癥的輔助治療。,粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子 rhGM-CSF,第三節(jié) 止血藥和抗血栓藥,凝血和抗凝血纖溶和抗纖溶　 保持動態(tài)平衡，共同維持血液的流動性。凝血亢進-------血管內凝血----血栓栓塞性疾病抗凝亢進------- 出血性疾病,血液凝固過程,內源性途徑 參與凝血過程的全部物質都存在于血液中，不需要其他組織的物質參加；或血液在體外接觸異物表面而觸發(fā)的凝血過程。

19、外源性途徑 在凝血過程中有其他組織的物質（如損傷組織釋放的組織凝血致活酶）參加而引起的凝血過程。,,一、止血藥,促凝血藥 抗纖溶藥凝血因子制劑作用于血管的止血藥增加血小板的藥物,維生素K (vitamine K),甲萘醌類脂溶性的K1、K2 K1由植物合成，K2由腸道細菌產(chǎn)生水溶性的K3、K4 人工合成,,促凝血藥,藥動學,吸收

20、 K1、K2需膽汁助溶，K3、K4腸道吸收，肌注時均很快被吸收。分布 先集中于肝并迅速降低，少量貯存于組織排泄 大部分以原形經(jīng)膽汁或尿排出,藥理作用,參與凝血因子的形成 Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X 在羧化酶作用下形成9~12個γ-羥基谷氨酸才能與Ca2+結合，進而與血小板膜磷脂結合促進血凝。,,,臨床應用,1. 維生素K缺乏癥 主要用于V

21、K缺乏引起的出血性疾病,阻塞性黃疽或膽瘺患者，因膽汁分泌不足導致 VK吸收障礙；早產(chǎn)兒及新生兒肝VK合成不足；廣譜抗生素，可抑制腸道細菌合成VK；肝疾病引起凝血酶原和其他凝血因子的合成減少。,2. 抗凝藥過量的解毒 治療雙香豆素或水楊酸過量引起的出血。因VK與這些藥物結構相似，可競爭性拮抗其抗凝作用。,不良反應,靜注過快 出現(xiàn)面部潮紅、出汗、胸悶、血壓急降胃腸道反應 口服K3、K4時

22、溶血性貧血 對紅細胞缺乏G-6-PD的特異質病人高膽紅素血癥、黃疽、溶血性貧血 新生兒,抗纖維蛋白溶解藥,能與纖溶酶中的賴氨酸結合部位結合，阻斷纖溶酶的作用，影響了纖維蛋白降解而止血。用于纖溶亢進引起的出血 如子宮、甲狀腺、肝、脾等術后異常出血及鼻、口腔局部止血,氨甲苯酸、氨甲環(huán)酸,作用于血管的止血藥,卡絡抑鈉 （安絡血）： 能降低毛細血管通

23、透性，促進斷端回縮。用于毛細血管性出血。如過敏性紫癜、視網(wǎng)膜出血及鼻出血等。酚磺乙胺（止血敏）：增強毛細血管抵抗力，降低通透性，促進血小板生成，增強血小板功能。用于手術出血，內臟出血、血小板減少性紫癜。,二、抗血栓藥,抗凝血藥纖維蛋白溶解藥抗血小板藥,肝素(heparin),是1916年首先從肝內發(fā)現(xiàn)而定名，現(xiàn)主要從牛肺或豬小腸粘膜內提取， 是一種粘多糖硫酸酯、分子量范圍5000~30000。其中硫酸基占40

24、%。,,抗凝血藥,藥動學,吸收 口服無效，常靜脈給藥。分布 為帶陰電荷的大分子物質，不易過生物 膜，腸道破壞失活。貯存 部分被內皮攝取、貯存代謝 肝素酶排泄 多以代謝物形式排出,藥理作用,一、 抗凝作用 體內、外均有效、 強大（1）激活抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ），使ATⅢ和凝血因子Ⅱa、Ⅸ a 、Ⅹ a 、Ⅺ a 、Ⅻ a生成無活性的復合物產(chǎn)生抗凝作用

25、。肝素含有大量的負電荷，與ATⅢ賴氨酸結合并使其分子變構，易與凝血因子結合（2）激活肝素輔助因子Ⅱ（HCⅡ）：（3）促進纖溶系統(tǒng)激活：促進血管內皮細胞釋放 tPA 和內源性組織因子通路抑制物（TFPI）。 二、抗血小板聚集 三、其它 降血脂：使脂蛋白酯酶釋放入血。降低血粘度及抗炎等作用。,臨床應用,1. 血栓栓塞性疾病 用于心肌梗死、肺栓塞、腦血管栓塞、外周靜脈血栓和心血管手術時栓塞等。

26、2. 彌散性血管內凝血癥（DIC）的高凝期 可防止纖維蛋白原和凝血因子耗竭而發(fā)生的繼發(fā)性出血。但DIC的低凝期禁用，避免加重出血。3. 其他 體內外抗凝，用于輸血，體外循環(huán)和血液透析等的抗凝。,不良反應,毒性較低自發(fā)性出血 用量過大時，如皮膚粘膜出血、傷口出血 等，可用硫酸魚精蛋白對抗。血小板減少癥：（5%-6%）過敏反應

27、 如發(fā)熱、蕁麻疹、鼻炎等，應嚴格控制劑量,低分子量肝素(LMWH),抗凝作用弱，抗栓作用較強。對Ⅹa抑制作用強，對Ⅱa的抑制作用弱。對血小板功能影響小t1/2較長，F(xiàn) 較高，劑量可固定，可Sc。用于深部靜脈血栓或手術后血栓形成。,,常用藥物替地肝素，依諾肝素，弗希肝素等,香豆素類 (dicoumarol),雙香豆素 (dicoumarol)醋硝香豆素（新抗凝）華法林（warfarin）,,

28、藥動學,吸收 口服吸收慢、不規(guī)則分布 與血漿蛋白結合率高（約100%），主 要積聚在肺、肝、脾和腎中。代謝 肝微粒體酶排泄 尿,藥理作用,僅體內有效抑制VK環(huán)氧化物還原酶，妨礙VK的循環(huán)再利用而產(chǎn)生抗凝作用 結構與VK相似，可競爭性抑制該酶，阻止VK由氧化型還原成氫醌型起效慢，作用較持久 對已活化的凝血因

29、子無影響，且停藥后各凝血因子的形成尚需一定時間。,,臨床應用,防治血栓栓塞性疾病 劑量不易控制，常采用先用肝素，再用香豆素類維持的序貫療法。,不良反應,出血 表現(xiàn)為牙齦出血、血尿、皮膚粘膜瘀斑及其他臟器的出血?？捎肰K治療。皮膚和軟組織壞死 機制不清其他 胃腸道反應，粒細胞增多等,藥物相互作用,1. 肝藥酶誘導劑如苯妥英鈉

30、可加速其代謝，使療效降低。2. 肝藥酶抑制劑如氯霉素可使其作用增強。3. 保泰松、甲磺丁脲能與之競爭血漿蛋白，使游離型增加而增強療效。4. 廣譜抗生素、藥物抑制劑如甲硝唑、西米替丁等抑制腸道菌群使維生素K合成減少也使其療效增強。,枸櫞酸鈉(sodium citrate),降低Ca2+濃度，妨礙Ca2+的促凝作用而抗凝 能與Ca2+形成一種可溶性難解離的絡合物 枸櫞酸鈉鈣主要用于體外抗凝,,纖維

31、蛋白溶解藥,溶栓藥 能激活纖溶酶，促進纖溶，對已形成的血栓有溶解作用。,鏈激酶(streptokinase),,作用與用途,β-溶血性鏈球菌產(chǎn)生,溶栓作用 機制：與血漿纖溶酶原結合為復合物，發(fā)生構象改變，暴露纖溶酶原的活性部位，進一步催化纖溶酶原轉換為纖溶酶。 對機化的血栓無效,應用： 急性肺動脈栓塞和深部靜脈血栓形成。 急性心肌梗死 靜點或冠

32、狀動脈內注射 在血管再通后再持續(xù)滴注1小時，停用鏈激酶后再用抗凝治療或抗血小板藥物(如阿司匹林)治療。 首次劑量要大 應用鏈激酶治療數(shù)日后，其抗鏈激酶滴度可迅速比給藥前增高50～100倍，并持續(xù)4～6個月， 該期限內不能再度應用鏈激酶作為溶栓劑。,不良反應,出血 注射部位出現(xiàn)血腫，最近應用過抗凝藥物的患者禁用，外科手術患者三日內不能用本品。過敏反應 發(fā)熱、寒戰(zhàn)、

33、頭痛等,尿激酶(urokinase),由腎制造，從尿中提取的活性蛋白酶直接激活纖溶酶原使之轉變?yōu)槔w溶酶而起到溶栓作用。主要用于 血栓栓塞性疾病常見不良反應 出血,,組織纖維蛋白溶酶原激活劑 (t-PA),天然存在于各組織的一種酶與血栓纖維蛋白、纖溶酶原結合，使纖溶酶原轉變成纖溶酶，促使纖維蛋白血塊溶解。用于心肌梗死、肺血栓、腦卒中等,,水蛭素,特異的強凝血酶抑制劑能以非共價鍵結合方式與體內游離的凝血酶或結合型的凝

34、血酶結合，形成復合物，抑制凝血酶活性，抑制纖維蛋白的形成，阻止凝血酶所誘導的血栓形成。 抑制Ⅴ、Ⅷ、Ⅻ的活化及Ⅱ介導的血小板活化，加強纖溶酶原激活劑的溶栓作用。,特點 比肝素強3~5倍，且不要求輔因子存在，因此能用于ATⅢ缺乏者的抗凝治療。生物利用度高用途：防止外科手術后的血栓形成，血管形成術后的血管再狹窄，彌漫性血管內凝血的急性期、不穩(wěn)定型心絞痛，急性心梗對肝素不能耐受的人。,抗血小板藥物,血小板

35、 是從骨髓中成熟的巨核細胞胞漿裂解脫落下來的具有生物活性的小塊胞質。,功能 粘附、聚集、釋放和分泌顆粒內容物（如ADP、5-HT等）。,影響血小板代謝酶的藥物： ASP、利多格雷，前列腺素、雙嘧達莫ADP拮抗劑：噻氯匹定血小板GPⅡb/Ⅲa受體阻斷劑 阿昔單抗,藥物分類,利多格雷：TXA2合成酶抑制劑，減少TXA2的生成，提高PGI2水平，抗血小板集聚。用于心梗，心絞痛、缺血性腦卒中。依前列醇（前列環(huán)素

36、 ， PGI2）活化AC，增加cAMP含量，降低細胞內鈣，抑制血小板聚集和分泌，擴張血管。用于急性心梗。雙嘧達莫 dipyridamoie （潘生丁，persantin）：激活腺苷酸環(huán)化酶、抑制磷酸二酯酶：使cAMP生成增加，分解減少；刺激PGI2生成；減少腺苷再攝取，擴張冠脈。用于防治血栓形成，人工瓣膜置換術。,噻氯匹定 ticlopidine: ADP拮抗劑，抑制ADP誘導的--纖維蛋白原與血小板膜受體結合 ；α顆粒分泌；AC

37、抑制。用于腦血管和冠脈栓塞性疾病，外周血管閉塞性疾病。阿昔單抗 abciximab： GPⅡb/Ⅲa受體阻斷劑。阻斷纖維蛋白原受體GPⅡb/Ⅲa，抗血小板聚集。用于不穩(wěn)定性心絞痛、冠脈成形術后急性缺血性并發(fā)癥的預防。,第四節(jié) 血容量擴充藥,血容量擴充藥 指某些高分子化合物能在相當長的時間內維持血液膠體滲透壓而保持血容量的一類藥物。常稱血漿代用品，但不具備血漿的全部特性。共同特點 具有一定的膠體滲透壓

38、 體內消除慢 不具有抗原性,（1）擴充血容量 分子較大，不易滲出血管，提高膠體滲透壓，吸收血管外水分而擴充血容量。 如中分子右旋糖酐（2）阻止紅細胞和血小板聚集，改善微循環(huán) 可擴充血容量，稀釋血液，降低血小板粘附、聚集，降低血液粘度而改善微循環(huán)。

39、 如 低分子右旋糖酐,主要作用,主要用途,主要用于大量失血或血漿導致血容量降低、休克等緊急情況，以擴充血容量，維持器官的血液灌注。,右旋糖酐,高分子的葡萄糖聚合物常用 中分子右旋糖酐70 低分子右旋糖酐40 小分子右旋糖酐10,藥理作用,提高血液的膠體滲透壓而擴充血容量，維持血壓。 作用強度、維持時間依分子量由大到小逐漸減弱降低血小板的粘附、凝集及

40、血液粘稠度，阻止血栓形成和改善微循環(huán)。 靜注后覆蓋于紅細胞、血小板和膠原周圍,用途,低血容量性休克防治休克后期的彌散性血管內凝血、心肌梗死和腦血栓（低、小分子）治療腦水腫 低分子右旋糖酐有滲透利尿作用,不同分子量的作用比較,右旋糖酐40 改善微循環(huán)作用強 能使已聚集的紅細胞和血小板解聚，降低血液粘度 滲透性利尿作用右旋糖酐70