腎性骨病的診斷與治療

1、腎性骨病的診斷與治療,腎性骨病是尿毒癥病人的常見合并癥。多數(shù)慢性腎功能衰竭的病人均合并有骨病，尿毒癥病人幾乎100％有骨病的改變。近20年來，隨著血液凈化技術(shù)的開展和進(jìn)步，尿毒癥患者的存活率和生活質(zhì)量明顯改善，但腎性骨病的發(fā)生率仍然較高。是當(dāng)今影響透析病者生活質(zhì)量的重要問題之一。,一、腎性骨病的分類和特點(diǎn),（一）高骨轉(zhuǎn)化型 是最常見的骨病類型。由于甲狀旁腺增生和功能亢進(jìn)，甲狀旁腺素（PTH）分泌過多，產(chǎn)生高運(yùn)轉(zhuǎn)型的骨病如纖

2、維性骨炎等，同時(shí)伴有1，25（OH）2 D3的缺乏。典型的生化改變包括血鈣的降低及血磷、堿性磷酸酶、骨鈣素的升高，血PTH水平顯著升高。,一、腎性骨病的分類和特點(diǎn)（一）高骨轉(zhuǎn)化型,骨X線撿查可見骨膜下吸收、骨硬化等特征表現(xiàn)。骨組織活檢示纖維性骨炎為主要改變，成骨和破骨細(xì)胞數(shù)目和活性增加，骨重建增加，骨礦物化過程加速，骨小梁形狀和排列不規(guī)則，骨組織失去其規(guī)則的板層狀結(jié)構(gòu)甚至形成布紋狀骨：膠原纖維在骨小梁區(qū)聚集，骨面積大量增加，整個(gè)骨小梁

3、區(qū)以至骨髓發(fā)生纖維化。,腎性骨病的分類和特點(diǎn),（二）低骨轉(zhuǎn)化型 是以鋁沉積為突出表現(xiàn)的骨生成和骨礦物化障礙的低運(yùn)轉(zhuǎn)型骨病。根據(jù)骨活檢的改變主要有兩種不同的組織學(xué)類型。 1．骨軟化病 以骨礦物化障礙為主要特征。最主要的原因是鋁中毒，而1，25（OH）2 D3 的缺乏亦是骨礦物化減少導(dǎo)致腎性骨病的主要原因之一。生化檢查示血鈣水平多正常，血磷增高，血鋁水平通常升高，而血堿性磷酸酶、骨鈣素及iPTH水平多降低。骨骼X線檢查主要表現(xiàn)為

4、假性骨折。,（二）低骨轉(zhuǎn)化型__1．骨軟化病,骨活檢的特征性改變是骨的運(yùn)轉(zhuǎn)率降低，成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞數(shù)目和活性降低，骨的生成和吸收減少，骨礦化率和生成率降低，鈣化骨面積減少，骨前質(zhì)相對增多，一般不會(huì)出現(xiàn)骨髓纖維化的改變，但鋁染色有明顯的鋁在骨前質(zhì)和礦化骨間沉積，90％的低骨運(yùn)轉(zhuǎn)型病人屬于此型骨病。,（二）低骨轉(zhuǎn)化型__ 2．動(dòng)力缺失型,以骨生成顯著減少為主要表現(xiàn)。其主要病因是鋁在骨組織的沉積。PTH生成減少及其它因素如骨生長因子的缺乏也

5、是本型的原因之一。病人沒有繼發(fā)性甲旁亢的表現(xiàn)，多有鈣和1，25（OH）2D3治療過度，或糖尿病、鋁中毒。血鈣水平多正?；蜉p度降低，血磷水平通常在正常范圍，堿性磷酸酶，骨鈣素和iPTH水平多正常或偏低。,（二）低骨轉(zhuǎn)化型__ 2．動(dòng)力缺失型,骨組織學(xué)改變主要為骨細(xì)胞活性明顯降低，成骨細(xì)胞面積和骨生成率減少，骨前質(zhì)的形成和礦物化均受抑制，骨小梁面積減少。,腎性骨病的分類和特點(diǎn),（三 ） 混合型 以上兩種因素均存在，既有高骨轉(zhuǎn)化型

6、骨損害，又有低骨轉(zhuǎn)化型骨損害的特點(diǎn)，為兩者不同程度改變的混合性骨病。組織學(xué)表現(xiàn)為纖維性骨炎和骨軟化并存。多數(shù)透析病人（占45％-80％）及非透析的終末期腎衰患者的骨病變多屬于此型。,二、腎性骨病的發(fā)病機(jī)理,1 磷潴留 腎功能減退時(shí)腎臟排磷減少，血磷升高。高血磷促進(jìn)鈣在骨質(zhì)沉積，腸道鈣吸收減少，血鈣降低。低血鈣和高血磷均刺激PTH分泌增多，導(dǎo)致甲狀旁腺功能亢進(jìn)；同時(shí)高血磷抑制了近端小管細(xì)胞線粒體中1α羥化酶的活性，使腎臟

7、1，25（OH）2 D3產(chǎn)生減少。,二、腎性骨病的發(fā)病機(jī)理,2 低鈣血癥 血清中總鈣含量和離子鈣水平的降低對PTH分泌具有顯著的刺激作用，PTH增高，從而促進(jìn)鈣的重吸收，并使尿磷排泄增多。但終末期慢性腎衰時(shí)即使PTH增加亦不能增加磷從腎小管排泄而出現(xiàn)高磷血癥，且因1，25（OH）2 D3生成障礙，腸道吸收鈣減少。血鈣降低，進(jìn)而PTH持續(xù)分泌亢進(jìn)而發(fā)生甲旁亢。,二、腎性骨病的發(fā)病機(jī)理,3． 1，25（OH）2 D3降低

8、 1，25（OH）2 D3和PTH之間具有相互調(diào)節(jié)作用。PTH可促進(jìn)腎臟生成1，25（OH）2 D3，而1，25（OH）2 D3產(chǎn)生后又反饋抑制PTH的合成和分泌。但在慢性腎衰病人，1，25（OH）2 D3生成減少，反饋抑制作用減弱或消失，致PTH過度產(chǎn)生，發(fā)生繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)；而PTH分泌過多亦抑制1，25（OH）2 D3產(chǎn)生,活性D3的產(chǎn)生進(jìn)行性降低，鈣吸收減少，血鈣降低，造成骨礦物化減少。,二、腎性骨病的

9、發(fā)病機(jī)理,4 甲狀旁腺功能亢進(jìn) 慢腎衰時(shí)磷的潴留、血鈣的降低及1，25（OH）2 D3合成的減少均刺激甲狀旁腺組織增生，造成甲旁亢；產(chǎn)生過多的PTH,使破骨細(xì)胞及成骨細(xì)胞增生活躍，骨吸收和形成增加，纖維性骨炎形成。PTH分泌亢進(jìn)（甲旁亢）和1，25（OH）2 D3缺乏影響骨礦質(zhì)代謝，是引起腎性骨病的主要因素。,二、腎性骨病的發(fā)病機(jī)理,5．鋁在骨的積聚致骨礦物化障礙 被鋁污染的透析用水所配制的透析液以及服用含

10、鋁的磷結(jié)合劑是導(dǎo)致骨軟化和再生障礙性骨病的主要原因。,二、腎性骨病的發(fā)病機(jī)理,6．慢性代謝性酸中毒 酸中毒時(shí)骨鈣動(dòng)員增加，骨組織中鈣離子與磷離子減少，骨組織加速溶解吸收作用，減少骨生成和骨礦物化。酸中毒時(shí)通過在近曲小管的 PTH抑制 lα羥化酶致其活性明顯降低，影響1，25（OH）2 D3的合成。,二、腎性骨病的發(fā)病機(jī)理,7．其它 新近研究表明，一些細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素（IL-l、IL-4、IL-6、IL－11

11、），腫瘤壞死因子，內(nèi)皮素，成骨蛋白-1,胰島素樣生長因子，ß2微球蛋白等參與影響骨的重建，在腎性骨病的發(fā)生中可能起重要作用，但其具體作用機(jī)制尚在進(jìn)一步研究中。,三、診斷,腎性骨病發(fā)生率高，早期診斷不易，需結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查綜合判斷。骨活檢是目前確診不同類型骨病的唯一方法。,四、治療,腎性骨病的治療目的：（1）盡量維持血鈣磷水平正常；（2）防止和糾正甲旁亢及甲狀旁腺 增生；（3）預(yù)防和逆轉(zhuǎn)骨外鈣化

12、； (4) 減少鋁在骨的沉積； (5) 促進(jìn)兒童的生長發(fā)育； (6) 糾正代謝性酸中毒。,傳統(tǒng)的治療方法,（一） 降低血磷和補(bǔ)充鈣劑： 1．限制飲食中磷的攝入 慢腎衰時(shí)控制血磷在4．5-6mg／dl水平，對于升高血清1，25（OH）2D3、降低PTH水平，預(yù)防繼發(fā)性甲旁亢的進(jìn)展及軟組織鈣化是有效的。雖然血液透析和腹膜透析能從血液中清除大量的磷，但90％終末期腎衰病人仍需控制飲食中磷（主要為肉和乳制品）的

13、攝入。每日磷的攝入量不應(yīng)超過800mg。,傳統(tǒng)的治療方法,2．磷結(jié)合劑的使用和補(bǔ)充鈣劑 氫氧化鋁凝膠作為傳統(tǒng)的腸道磷結(jié)合劑，長期應(yīng)用有鋁中毒的可能，碳酸鈣是目前公認(rèn)最好的磷結(jié)合劑，它既能結(jié)合磷，又能補(bǔ)充鈣，尚可糾正酸中毒，有效劑量為4-12g／d。此外，常用的鈣劑尚有乳酸鈣、葡萄糖酸鈣、醋酸鈣等。,傳統(tǒng)的治療方法,（二）常規(guī)劑量1，25（OH）2D3的使用 1，25（OH）2D3能明顯升高血鈣濃度，抑制甲狀旁

14、腺激素基因轉(zhuǎn)錄，從而抑制輕、中度的甲旁亢，減少骨的吸收和礦物化增加，在很大程度上糾正骨組織對PTH的抵抗性，改善骨病。常規(guī)劑量0．25- 0.5µg ／d口服治療，可明顯糾正低鈣血癥和高磷血癥，減少腎性骨病的發(fā)生率。,（二）常規(guī)劑量1，25（OH）2D3的使用,部分患者存在以下問題 而限制了1，25（OH）2D3的使用： 1．高鈣血癥 2．難于糾正高PTH血癥3．對于有嚴(yán)重纖維性骨炎或有癥狀的繼發(fā)性

15、甲旁亢病人效果欠佳。4．轉(zhuǎn)移性鈣化,傳統(tǒng)的治療方法,(三)其他 對鋁沉積為主的病理類型用去鐵胺（DFO）去除骨組織中鋁的沉積，DFO可與鋁結(jié)合，動(dòng)員骨鋁進(jìn)入血液，經(jīng)血透或腹透加以清除。血透病人用量為15～20mg／kg，每周3次，透析中靜脈輸注，2小時(shí)輸完：或透析前12小時(shí)肌注1g，每周1次；腹透者可用40mg/kg加入每袋2L透析液中。一般3個(gè)月后骨鋁顯著降低，臨床癥狀改善。副作用少見。,傳統(tǒng)的治療方法,(四)甲狀旁腺切

16、除術(shù) 適用于有生化、X線及組織學(xué)證據(jù)的嚴(yán)重繼發(fā)性甲旁亢并能排除鋁相關(guān)骨病可能的患者。當(dāng)內(nèi)科治療不能奏效時(shí)，通過手術(shù)切除甲狀旁腺，消除PTH過度產(chǎn)生對骨的作用。,傳統(tǒng)的治療方法,(五)腎移植 可使腎功能恢復(fù)，通過恢復(fù)體內(nèi)維生素D活性產(chǎn)物的生成而反饋抑制PTH，血鈣磷恢復(fù)正常水平，緩解腎性骨病，甚至痊愈。,1，25（OH）2D3沖擊治療,（一）沖擊治療的理論基礎(chǔ) 1．在腎衰病人，血1，25（OH）2D3的降低可能是P

17、TH升高的直接原因。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，部分尚未出現(xiàn)高磷或低鈣血癥的病人，已有血1，25（OH）2D3的降低和PTH的升高。提示早期的高PTH血癥可能主要與血1，25（OH）2D3降低有關(guān)。,1，25（OH）2D3沖擊治療（一）沖擊治療的理論基礎(chǔ),2．口服沖擊治療，1，25（OH）2D3 （2-5µg/次，2-3次/周）或靜脈給藥（每次透后1-3µg，3次/周）。這兩種方法均是間斷大劑量給藥，使血中1，25-（OH ）2D

18、3迅速升高形成峰濃度，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于持續(xù)口服劑量的藥物濃度。尿毒癥患者由于甲狀旁腺組織中（尤其結(jié)節(jié)性增生部位）維生素D受體數(shù)目減少或受體后缺陷，導(dǎo)致對普通治療濃度耐受，只有極高血藥濃度才有可能恢復(fù)甲狀旁腺的反應(yīng)性。,1，25（OH）2D3沖擊治療（一）沖擊治療的理論基礎(chǔ),3、1，25-（OH）2D3具有起效慢（＞24小時(shí)）、作用維持時(shí)間長（＞96小時(shí)）的特點(diǎn)。4、靜脈給藥因避開肝臟代謝直接進(jìn)入血循環(huán)，藥物活性高，療效好。,1，25（OH）

19、2D3沖擊治療,(二)沖擊治療的效果 ①顯著改善低鈣血癥和高磷血癥； ②骨組織學(xué)改變明顯改善； ③臨床癥狀如骨痛等明顯減輕； ④副作用較少，高鈣血癥的發(fā)生率低； ⑤口服沖擊治療可取得和靜脈注射相同的效果。,1，25（OH）2D3沖擊治療,(三） 使用過程中應(yīng)注意的問題： 1．首先必須控制高磷血癥，以避免鈣磷乘積過高導(dǎo)致難于逆轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)移性鈣化。 2．磷結(jié)合劑 氫氧化鋁凝膠一般不宜使用，以免引起鋁的貯

20、積。高磷血癥控制后，維持治療期間以使用碳酸鈣為宜；如鈣磷乘積不高，應(yīng)首先選用碳酸鈣，盡量避免使用鋁劑。,1，25（OH）2D3沖擊治療,3．要定期觀察血鈣，以免血鈣過高造成的損害，當(dāng)血鈣大于2．75mol／L時(shí)應(yīng)及時(shí)停藥。 4．適當(dāng)降低透析液中鈣的濃度：如透析液中鈣離子濃度小于1.25-l．75mol／L （5～7mg／dl），可顯著減少高鈣血癥的發(fā)生率。 5．對于未曾使用的病人，首先選擇小劑量治療。如果效果欠佳或病人出現(xiàn)難于糾

21、正的高PTH血癥，可考慮使用靜脈或口服沖擊治療方案。,五．腎性骨病未來的治療方向,1.選擇性新型1，25（OH）2D3衍生物： 與骨化三醇相比，具有相似的安全性和有效性，選擇性更高，毒性降低，高鈣血癥、高磷血癥等不良反應(yīng)明顯減少。 2．新型磷結(jié)合劑 RenalGel：通過離子交換和氫鍵結(jié)合磷用于鉛中毒。,．腎性骨病未來的治療方向,3．鈣受體激動(dòng)劑 4．NPS R568：間歇性抑制PTH分泌，刺激降鈣素釋放，可