痛風(fēng)的藥物治療修

1、痛風(fēng)的藥物治療,臨床藥學(xué)室 黃羽2018-10-18,隨著居民生活水平的不斷提高和生活方式的變化, 痛風(fēng)的發(fā)病率逐年升高。除此之外，痛風(fēng)的發(fā)生還與遺傳和環(huán)境因素密切相關(guān)… …,了解痛風(fēng)…,主要內(nèi)容,痛風(fēng)的定義 高尿酸血癥和痛風(fēng)的區(qū)別 痛風(fēng)病程分期痛風(fēng)的藥物治療 痛風(fēng)的治療藥物,痛風(fēng)的定義,痛風(fēng)是一種單鈉尿酸鹽（MSU）沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，與嘌呤代謝紊亂及（或）尿酸排泄減少的高尿酸血癥直接相關(guān)，屬代謝性風(fēng)濕病范疇

2、。,高尿酸血癥與痛風(fēng)區(qū)別,高尿酸血癥是指在正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血尿酸水平（ 37℃）。 男性超過420μmol/L(7.0mg/dl) 女性超過360μmol/L(6.0mg/dl) 上述濃度為尿酸在血液的飽和濃度，超過時(shí)尿酸鹽即可沉積在組織中，可造成痛風(fēng)組織學(xué)改變。 無癥狀高尿酸血癥≠痛風(fēng)病痛風(fēng)發(fā)病的先決條件是有高尿酸血癥高尿酸血癥

3、為生化類型；痛風(fēng)為臨床疾病約有10%～25%的高尿酸血癥者最終發(fā)展為痛風(fēng)!,,急性關(guān)節(jié)炎期,無癥狀高尿酸血癥期,,痛風(fēng)石與慢性關(guān)節(jié)炎期,,腎臟病變,無癥狀高尿酸血癥，抽血化驗(yàn)可發(fā)現(xiàn)血尿酸濃度增高，但未出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎、高尿酸石或腎結(jié)石等臨床癥狀。,午夜或清晨突然起病，數(shù)小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)受累關(guān)節(jié)的紅、腫、熱、痛及功能障礙等。單側(cè)拇趾及第1跖趾關(guān)節(jié)最常見，其余依次為踝、膝、腕、指、肘?？砂橛邪l(fā)熱、頭痛、白細(xì)胞升高等癥狀。,長期尿酸鹽結(jié)晶在關(guān)節(jié)附

4、近的肌腱、腱鞘及皮膚結(jié)締組織中過多沉積，導(dǎo)致單核細(xì)胞、上皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞浸潤形成黃白色大小不一的異物結(jié)節(jié)即“痛風(fēng)石”。常見于耳廓、跖趾、指間、和掌指關(guān)節(jié)，多為關(guān)節(jié)遠(yuǎn)端，多關(guān)節(jié)受累。,尿酸鹽腎?。罕憩F(xiàn)為腎小管濃縮功能下降、夜尿增多、低比重尿、血尿、蛋白尿、腰痛、水腫、高血壓，晚期為腎功能不全等。尿酸性尿路結(jié)石：尿酸結(jié)石呈泥沙樣，較小者可隨尿排出，常無癥狀；較大者可有腎絞痛、血尿、尿路感染、腎盂腎炎、腎盂積水。,,,,,痛風(fēng)病程分期,痛

5、風(fēng)的藥物治療,病理生理嘌呤代謝終產(chǎn)物（尿酸）→生成或攝入過多、排泄減少→高尿酸血癥→尿酸鹽（MUS）晶體沉積→激活樹突/巨噬細(xì)胞等固有免疫系統(tǒng)→IL-1β等炎癥因子→關(guān)節(jié)炎癥,痛風(fēng)的藥物治療,HUA分型尿酸排泄不良型:尿酸排泄0.51 mg· kg-1·h-1,尿酸清除率≥6.2ml/min 混合型:尿酸排泄>0.51mg·kg-1·h-1,尿酸清除率<6.2ml/min,痛風(fēng)的

6、藥物治療,痛風(fēng)急性期的治療緩解疼痛和炎癥：NSAIDs、秋水仙堿、糖皮質(zhì)激素關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射/口服急性期禁用別嘌呤醇等降尿酸藥物，否則癥狀加重、時(shí)間延長NSAIDs：足量2~5天→2周左右逐漸停藥（癥狀消失至少2天）；在開始降尿酸治療后，繼續(xù)服用小劑量可預(yù)防發(fā)作，建議6~18個(gè)月,痛風(fēng)的藥物治療,痛風(fēng)急性期的治療秋水仙堿：癥狀發(fā)作內(nèi)24小時(shí)用藥有效；推薦小劑量服用，0.5mg tid po，可減少胃腸道副作用，并保證抗炎效果；禁

7、用于肝功能不全、膽道梗阻、腹瀉難以耐受者；0.5mg bid po長期使用，用于預(yù)防再次發(fā)作，必須與降尿酸藥物同時(shí)使用糖皮質(zhì)激素：用于嚴(yán)重急性發(fā)作或無法耐受NSAIDs；潑尼松40mg qd po 1~3天之后減量，2周以后停藥；此類藥不能用于預(yù)防,痛風(fēng)的藥物治療,痛風(fēng)慢性期的治療生活方式的改變（低嘌呤飲食、避免飲酒），避免使用升高尿酸藥物（噻嗪類利尿藥、袢利尿劑）；控制危險(xiǎn)因素（高血壓、肥胖）降尿酸藥物可預(yù)防反復(fù)發(fā)作、

8、降低骨質(zhì)破壞/尿酸性腎病等風(fēng)險(xiǎn)，但多在第2次痛風(fēng)發(fā)作后再開始使用無癥狀高尿酸血癥的治療時(shí)機(jī)：有危險(xiǎn)因素者UA>8mg/dl開始降尿酸治療；無危險(xiǎn)因素者UA>9mg/dl建議治療；痛風(fēng)患者UA<6mg/dl為（1mg/dl=59.5μmol/l）,痛風(fēng)的藥物治療,痛風(fēng)慢性期的治療急性發(fā)作后2~4周，且同時(shí)使用預(yù)防藥物前提下，開始降尿酸治療別嘌呤醇：用于尿酸產(chǎn)生過多的病人100~300mg po qd，腎功不全減

9、量苯溴馬隆：用于尿酸排泄低的病人；50~100mg qd po非布司他：經(jīng)肝代謝，用于無法耐受別嘌呤醇或腎功不全的患者,痛風(fēng)的治療藥物,抗痛風(fēng)藥的分類,抑制炎癥反應(yīng)藥,1. 秋水仙堿,作用特點(diǎn)：是治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的特效藥物，多數(shù)患者用藥18～24h后疼痛有所緩解。 作用機(jī)制可能是：(1)抑制局部組織的中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞釋放LTB4、IL-1等炎癥因子 (2)抑制炎癥細(xì)胞的變形和趨化（抑制微管），緩解炎癥反

10、應(yīng) 用法用量：口服給藥0.5mg/h或1mg/h，直至出現(xiàn)下列3個(gè)停藥指標(biāo)之一 (1)疼痛、炎癥明顯緩解； (2)出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等； (3)24小時(shí)總量達(dá)6mg。 注意事項(xiàng)：主要是嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等，也可引起骨髓抑制、肝細(xì)胞損害、過敏、神經(jīng)毒性等。,抑制炎癥反應(yīng)藥,2.非甾體抗炎藥（NSAIDs）,作用特點(diǎn)：各種NSAIDs均可有效緩解急性痛風(fēng)癥狀。 作用

11、機(jī)制： 抑制花生四烯酸代謝中的環(huán)氧酶活性，進(jìn)而抑制前列腺素的合成 而達(dá)到消炎鎮(zhèn)痛的作用。 用法用量： 雙氯芬酸： 50mg，每天2～３次,75～150mg/d。 布洛芬： 0.3g，每日2次。 美洛昔康： 7.5～15mg/d，分1～2次服用。 塞來昔布（選擇性COX-2抑制劑) ： 200mg，每天1～2次。 依托考昔（選擇性COX-2抑制劑) ： 120mg，每天1次。,

12、抑制炎癥反應(yīng)藥,注意事項(xiàng)： ⑴ 療程要短，用量不宜過大，從小劑量開始使用； ⑵ 注意服法，口服藥可在飯后服用，以減少對(duì)胃腸道刺激； ⑶ 有過敏反應(yīng)、活動(dòng)性消化性潰瘍或胃出血、嚴(yán)重肝腎功能不全、哮喘、血管神經(jīng)性水腫者以及孕婦、哺乳期婦女、炎癥性腸病和嚴(yán)重性心力衰竭患者禁用。,2. 非甾體抗炎藥（NSAIDs）,抑制炎癥反應(yīng)藥,3. 糖皮質(zhì)激素,作用特點(diǎn)：上述藥常規(guī)治療無效或因嚴(yán)重不良反

13、應(yīng)不能使用秋水仙堿和NSAIDs時(shí)，可考慮使用糖皮質(zhì)激素短程治療。該類藥的特點(diǎn)是起效快、緩解率高，但容易出現(xiàn)癥狀的“反跳”現(xiàn)象，停藥時(shí)可加用小劑量秋水仙堿或NSAIDs。 用法用量： 潑尼松口服0.5～1mg/(kg·d），3～7天后迅速減量或停用，療程不超過2周。 ACTH 25U靜脈滴注或40～80U肌內(nèi)注射，可同時(shí)口服秋水仙堿1～2mg/d，防止停藥后“反跳”現(xiàn)象。,抑制尿酸合成的藥物,1

14、. 別嘌呤醇,適應(yīng)證： ①慢性原發(fā)性或繼發(fā)性痛風(fēng)的治療，控制急性痛風(fēng)發(fā)作時(shí)，須同時(shí)應(yīng)用秋水仙堿或其他非甾體抗炎藥，尤其是在治療開始的幾個(gè)月內(nèi)： ②用于治療伴有或不伴有痛風(fēng)癥狀的尿酸性腎病： ③用于反復(fù)發(fā)作性尿酸結(jié)石患者： ④用于預(yù)防白血病、淋巴瘤或其他腫瘤在化療或放療后繼發(fā)的組織內(nèi)尿酸鹽沉積、腎結(jié)石等。 用法用量： ①小劑量起始，逐漸加量。初始劑量每次 50mg，每日

15、2～3 次。小劑量起始可以減少早期治療開始時(shí)的燒灼感，也可以規(guī)避嚴(yán)重的別嘌呤醇相關(guān)的超敏反應(yīng)。2～3 周后增至每日 200～400mg，分 2～3 次服用；嚴(yán)重痛風(fēng)者每日可用至 600mg。維持量成人每次 100～200mg，每日 2～3 次。,抑制尿酸合成的藥物,1. 別嘌呤醇,用法用量： ②腎功能下降時(shí)，如 Ccr<60ml／min，別嘌呤醇應(yīng)減量，推薦劑量為 50～100mg／d，Ccr<15 ml／min 禁用。

16、 注意事項(xiàng)：別嘌呤醇的嚴(yán)重不良反應(yīng)與所用劑量相關(guān)，當(dāng)使用最小有效劑量能夠使血尿酸達(dá)標(biāo)時(shí)，盡量不增加劑量。 不良反應(yīng)：對(duì)別嘌呤醇過敏、嚴(yán)重肝、腎功能不全和明顯血細(xì)胞低下者禁用。密切監(jiān)測(cè)別嘌呤醇的超敏反應(yīng)，主要發(fā)生在最初使用的幾個(gè)月內(nèi)，最常見的是剝脫性皮炎。,,與HLA-B*5801 密切相關(guān),抑制尿酸合成的藥物,2. 非布司他,適應(yīng)證： 適用于痛風(fēng)患者高尿酸血癥的長期治療；不推薦用于無臨床癥狀的高尿酸血癥。

17、 用法用量： ① 非布司他片的口服推薦劑量為 40mg 或 80mg，每日 1 次。推薦非布司他片的起始劑量為40mg，每日1次。如果2周后，血尿酸水平仍不低于 6mg／dl（約360μmol／L），建議劑量增至 80mg，每日1次。 ② 給藥時(shí)，無需考慮食物和抗酸劑的影響。 ③ 輕、中度腎功能不全（Ccr 30～89ml／min）的患者無需調(diào)整劑量。,抑制尿酸合成的藥物,2. 非布司他,注意事項(xiàng)：在服用非

18、布司他的初期，經(jīng)常出現(xiàn)痛風(fēng)發(fā)作頻率增加，這是因?yàn)檠蛩釢舛冉档停瑢?dǎo)致組織中沉積的尿酸鹽動(dòng)員。為預(yù)防治療初期的痛風(fēng)發(fā)作，建議同時(shí)服用非甾體類抗炎藥或秋水仙堿。在非布司他治療期間，如果痛風(fēng)發(fā)作，無需中止非布司他治療。 不良反應(yīng)：常見藥物不良反應(yīng)（>1／100，<1／10）主要有肝功能異常、惡心、關(guān)節(jié)痛、皮疹。 禁忌證：本品禁用于正在接受硫唑嘌呤、巰嘌呤治療的患者。,增加尿酸排泄的藥物,抑制尿酸鹽在腎小管的主動(dòng)再吸收，增加尿酸

19、鹽的排泄，從而降低血中尿酸鹽的濃度?？删徑饣蚍乐鼓蛩猁}結(jié)晶的生成，減少關(guān)節(jié)的損傷，亦可促進(jìn)已形成的尿酸鹽結(jié)晶的溶解。由于90％以上的 HUA為腎臟尿酸排泄減少所致，促尿酸排泄藥適用人群更為廣泛。代表藥物為苯溴馬隆和丙磺舒。 在使用這類藥物時(shí)要注意多飲水和使用堿化尿液的藥物。此外，在使用此類藥物之前要測(cè)定尿尿酸的排出量，如果患者的 24h 尿尿酸的排出量已經(jīng)增加（>3.54mmol）或有泌尿系結(jié)石則禁用此類藥物，在潰

20、瘍病或腎功能不全者慎用。,增加尿酸排泄的藥物,1. 丙磺舒,適應(yīng)證： 適用于高尿酸血癥伴慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎及痛風(fēng)石患者。 用法用量： 成人 1 次 0，25g，每日 2 次，1 周后可增至 1 次 0.5g，每日 2 次。根據(jù)臨床表現(xiàn)及血和尿尿酸水平調(diào)整藥物用量，原則上以最小有效量維持。 注意事項(xiàng)：不宜與水楊酸類藥、阿司匹林、依他尼酸、氫氯噻嗪、保泰松、吲哚美辛及口服降糖藥同服。服用本品時(shí)應(yīng)保持?jǐn)z入足量水分

21、（每天 2500ml 左右），防止形成腎結(jié)石，必要時(shí)同時(shí)服用堿化尿液的藥物。定期檢測(cè)血和尿 pH 值、肝腎功能及血尿酸和尿尿酸等。,增加尿酸排泄的藥物,1. 丙磺舒,不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、皮疹、過敏反應(yīng)、骨髓抑制等。 禁忌證：①對(duì)本品及磺胺類藥過敏者。②肝腎功能不全者。③伴有腫瘤的高尿酸血癥者，或使用細(xì)胞毒的抗癌藥、放射治療患者因可引起急性腎病，均不宜使用本品。有尿酸結(jié)石的患者屬于相對(duì)禁忌證。也不推薦兒童、老年人、消化性潰瘍者使用。

22、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作癥狀尚未控制時(shí)不用本品。如在本品治療期間有急性發(fā)作，可繼續(xù)應(yīng)用原來的用量，同時(shí)給予秋水仙堿或其他非甾體抗炎藥治療。,增加尿酸排泄的藥物,2. 苯溴馬隆,適應(yīng)證： 原發(fā)性和繼發(fā)性高尿酸血癥，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎間歇期及痛風(fēng)結(jié)節(jié)腫等。長期使用對(duì)腎臟沒有顯著影響，可用于 Ccr>20ml／min 的腎功能不全患者。對(duì)于 Ccr>60ml／min 的成人無需減量，每日 50～100mg。通常情況下服用苯溴

23、馬隆 6～8d 血尿酸明顯下降，降血尿酸強(qiáng)度及達(dá)標(biāo)率強(qiáng)于別嘌呤醇 m]，堅(jiān)持服用可維持體內(nèi)血尿酸水平達(dá)到目標(biāo)值。長期治療 1 年以上（平均 13.5 個(gè)月）可以有效溶解痛風(fēng)石 。該藥與降壓、降糖和調(diào)脂藥物聯(lián)合使用沒有藥物相互影響。 用法用量： 成人開始劑量為每次口服 50mg，每日 1 次，早餐后服用。用藥 1～3 周檢查血尿酸濃度，在后續(xù)治療中，成人及 14 歲以上患者每日 50～100g。 不良反應(yīng)：可能出現(xiàn)

24、胃腸不適、腹瀉、皮疹等，但較為少見。罕見肝功能損害，國外報(bào)道發(fā)生率為 1/17 000。,增加尿酸排泄的藥物,2. 苯溴馬隆,注意事項(xiàng)：治療期問需大量飲水以增加尿量（治療初期飲水量不得少于 1500～2000ml)，以促進(jìn)尿酸排泄，避免排泄尿酸過多而在泌尿系統(tǒng)形成結(jié)石。在開始用藥的前 2 周可酌情給予碳酸氫鈉或枸櫞酸合劑，使患者尿液的 pH 控制在 6.2～6.9 之間。定期測(cè)量尿液的酸堿度。 不良反應(yīng)：可能出現(xiàn)胃腸不適、腹瀉、皮疹

25、等，但較為少見。罕見肝功能損害，國外報(bào)道發(fā)生率為 1／17 000。 禁忌證： ①對(duì)本品中任何成分過敏者。②嚴(yán)重腎功能損害者 (腎小球?yàn)V過率低于 20ml／min) 及患有嚴(yán)重腎結(jié)石的患者。③孕婦、有可能懷孕婦女以及哺乳期婦女禁用。,增加尿酸排泄的藥物,3. 尿酸酶 (Uricase ),適應(yīng)證： 尿酸酶可催化尿酸氧化為更易溶解的尿囊素，從而降低血尿酸水平。 生物合成的尿酸氧化酶主要有： ① 重組

26、黃曲霉菌尿酸氧化酶（Rasburicase），又名拉布立酶，粉針劑，目前適用于化療引起的高尿酸血癥患者。 ② 聚乙二醇化重組尿酸氧化酶（PEG，uricase），靜脈注射使用。二者均有快速、強(qiáng)力降低 SUA 的療效。主要用于重度 HUA、難治性痛風(fēng)，特別是腫瘤溶解綜合征患者。 ③ 培戈洛酶（Pegloticase），一種聚乙二醇化尿酸特異性酶，已在美國和歐洲上市，用于降尿酸及減少尿酸鹽結(jié)晶的沉積，在歐洲獲

27、得治療殘疾的痛風(fēng)石性痛風(fēng)患者。目前在中國尚未上市。,增加尿酸排泄的藥物,4. 奧昔嘌醇(Oxipurinol),本品是別嘌醇氧化的活性代謝產(chǎn)物，其藥物作用和療效與別嘌醇相似，但不良反應(yīng)相對(duì)較少。適用于部分對(duì)別嘌醇過敏的患者，然而二者之間仍存在30％左右的交叉反應(yīng)。,5. 非布索坦(Febuxostat),這是一種分子結(jié)構(gòu)與別嘌醇完全不同的非嘌呤類降尿酸藥物，特異性抑制氧化型及還原型XO，療效優(yōu)于別嘌醇。適用于別嘌醇過敏的患者。此外由于本

28、品同時(shí)在肝臟代謝和腎臟清除，不完全依賴腎臟排泄，因此可用于輕中度腎功能不全者。不良反應(yīng)主要有肝功能異常，其他有腹瀉、頭痛、肌肉骨骼系統(tǒng)癥狀等，大多為一過性輕中度反應(yīng)。,其它,痛風(fēng)常伴發(fā)代謝綜合征中的一種或數(shù)種，這些疾病的存在也增加痛風(fēng)發(fā)生的危險(xiǎn)。因此在痛風(fēng)治療的同時(shí)，應(yīng)積極治療相關(guān)的伴發(fā)疾病。在治療這些疾病的藥物中有些通過增加尿酸清除等機(jī)制，兼具弱的降血尿酸作用，值得選用，但不主張單獨(dú)用于痛風(fēng)的治療。 ① 降脂藥：非諾貝特(

29、Fenofibrate)、阿托伐他汀(Atorvastatin)、降脂酰(Halofenate)； ② 降壓藥：氯沙坦(Losartan)、氨氯地平(Amlodipine)； ③ 降糖藥：醋磺己脲(Acetohexamide)等。其中對(duì)非諾貝特、氯沙坦研究較多。,痛風(fēng)病人的健康教育,多喝水（白開水、蘇打水、礦泉水）多做運(yùn)動(dòng)（肌肉、關(guān)節(jié)處會(huì)更穩(wěn)定，發(fā)病后疼痛感較為減少）注意避免劇烈的腿部運(yùn)動(dòng)，如登山、長跑等