痛風(fēng)及治療

1、痛風(fēng)及其治療進(jìn)展,,痛風(fēng)史重要事件,BC5 警告痛風(fēng) HippocratesAD13 痛風(fēng)詞 Vielehardouin 尿酸結(jié)石 Scheel 尿酸痛風(fēng)石 Wollaston 秋水仙堿 Want 尿酸致GA Freudweiler 排尿酸藥 Talb

2、ott1963 別嘌醇 Gulman Yu,,,痛 風(fēng),尿酸鹽從超飽和細(xì)胞外液沉積于組織或器官，引發(fā)：復(fù)發(fā)性急性關(guān)節(jié)炎器官、組織中破壞性結(jié)晶聚集尿酸性泌尿系結(jié)石痛風(fēng)性腎病,3,尿酸水平與年齡性別,年齡　　　 UA mg/dl 兒童　　　 3-4 青春期　　　　　　 男 4-6 (終身)　　　　　　

3、女　　 停經(jīng)前無變化　　　　　　　　　　停經(jīng)后同男性,,,,高尿酸血癥(HUA),細(xì)胞外液超飽和的一種化學(xué)變異狀態(tài)UA值＞正常均值2SD以上 男＞ 7.0mg/dl 女＞ 6.0mg/dl,5,高尿酸血癥原因,,6,,,,24小時尿尿酸,7,痛風(fēng)患病率,隨年齡和血尿酸增加而增10～25%的患者有陽性家族史,8,痛風(fēng)發(fā)病率（年）,UA(mg/dl) % >

4、9 4.9 7-8.9 0.5 <7 0.1,,,,痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎分期,無癥狀性高尿酸血癥 急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎 間歇期痛風(fēng) 慢性痛風(fēng)石痛風(fēng),10,無癥狀高尿酸血癥,11,無癥狀性高尿酸血癥,血尿酸＞正常值，無 關(guān)節(jié)

5、炎 痛風(fēng)石 尿酸或草酸鈣結(jié)石 發(fā)病率在成年男性占5～7%,12,無癥狀HUA-痛風(fēng)的前期狀態(tài),13,無癥狀HUA的危險,痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎腎石,14,無癥狀HUA要治嗎？,HUA 首發(fā)關(guān)節(jié)炎HUA結(jié)石發(fā)病率比正常者大3倍尿酸性腎石與尿尿酸↑相關(guān)尿尿酸＞1100mg/d者50%有結(jié)石,,20～25年,15,無癥狀HUA何時要治？,急性血尿

6、酸產(chǎn)生過多 血尿酸＞12mg/dl尿尿酸＞1100mg/24h （尿酸腎石達(dá)50%）,16,無癥狀HUA要初級預(yù)防？,HUA為高血壓、心血管、腎病及卒中危險因子可溶性尿酸鹽可激活炎癥反應(yīng)HUA可致腎內(nèi)血管病及BP↑ (鼠)不充分的證據(jù)推薦治療AHUA要慎重,17,急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（AGA）,18,,,尿酸結(jié)晶誘發(fā)AGA的介質(zhì),20,痛風(fēng)急性發(fā)作誘因,飲酒 出

7、血高嘌呤食 急性病（感染）創(chuàng)傷 藥物手術(shù)（術(shù)后3～5天） 放療,21,急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎（AGA）,突發(fā)于夜或晨初發(fā)單關(guān)節(jié)（85%）初發(fā) 趾＞50%趾受累＞90%紅腫熱劇痛關(guān)節(jié)外周紅腫3～10天自發(fā)緩解無后遺癥復(fù)發(fā)性,22,GA受累關(guān)節(jié),下肢＞上肢膝 趾MTPJ腕足背指踝肘足跟,23,AGA實驗室發(fā)現(xiàn),滑液尿酸結(jié)晶(+)滑液白細(xì)胞↑，培養(yǎng)陰性血尿酸正?；蛏逧SR、WBC、

8、PIT ↑x～r早期陰性與晚期呈破壞性,24,,,,,,,,,AGA診斷,A. SF尿酸結(jié)晶（+），或B. 化學(xué)證實的痛風(fēng)石，或C. 有以下6/12條1. ＞1次發(fā)作的急性關(guān)節(jié)炎7. 單側(cè)跗骨關(guān)節(jié)2. 最大炎癥在1天內(nèi)8. 可疑痛風(fēng)石3. 單關(guān)節(jié)炎9. 血尿酸高4. 關(guān)節(jié)發(fā)紅10. 一個關(guān)節(jié)非對稱性腫(x-r)5. 趾MTPJ痛或腫11. 無破壞的皮質(zhì)下囊腫6. 單側(cè) 趾MTPJ12.

9、 關(guān)節(jié)炎發(fā)作時滑液培養(yǎng)陰性,29,首發(fā)與再發(fā)關(guān)節(jié)炎的間隔,30,AGA藥物治療現(xiàn)狀,能控制急性關(guān)節(jié)炎的藥物 無降尿酸作用 能降尿酸的藥物 無即刻和直接抗炎作,31,AGA的藥物治療,盡快控制關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)秋水仙堿非甾類抗炎藥糖皮質(zhì)激素,32,控制急發(fā)關(guān)節(jié)炎(EULAR 推薦),口服NSAID

10、 口服秋水仙堿或 抽關(guān)節(jié)液注入激素 Ann R D, 2019, 65:1312,,,秋水仙堿,有診斷意義0.5或0.6mg/h，至癥狀↓（口服）最大量6mg（12次）僅75%的患者在12～18h見效50～80%的患者有毒副反應(yīng)GI、BM、肝、NS已退居二線,34,AGA的NSAIDs,首選 抗

11、炎止痛解熱 越早用越好 頭1～2天藥量可加倍 同類藥療效相當(dāng) 療效迅速 用法簡便 療程1周左右 SE明顯＜秋水仙堿,35,AGA的N

12、SAIDs,36,,急發(fā)痛風(fēng)伴CV病者 避免使用SCOX-2I 評價CV危險是處理痛風(fēng)的重要部分 Rheum Dis Clin N Am, 2019, 32:333,,,老年痛風(fēng),雙氯芬酸半衰期短，起效快，受到推崇 秋水仙堿難耐受，最好不用 Drug Aging, 2019, 13:229,,,糖皮質(zhì)激素,關(guān)節(jié)腔局部用藥

13、不主張全身治療對其他治療無效者可試用,39,間歇期痛風(fēng),完全無癥狀 間歇長短不一 預(yù)防復(fù)發(fā)？ 得或失？,40,慢性痛風(fēng)石痛風(fēng),41,,,,,慢性痛風(fēng)石痛風(fēng)表現(xiàn),無間歇的慢性關(guān)節(jié)炎 多發(fā)對稱關(guān)節(jié)炎 廣泛痛風(fēng)石 血尿酸高

14、 x-r關(guān)節(jié)破壞病變,48,血尿酸與痛風(fēng)石,49,痛風(fēng)石不是痛風(fēng)的早期表現(xiàn),50,痛風(fēng)石部位,關(guān)節(jié)周圍軟組織皮下組織腎其他（心瓣，脊髓）,,,痛風(fēng)石的常見部位,52,痛風(fēng)腎石,65-75%尿酸經(jīng)腎排出 尿酸石占腎石的10~13-40% 腎石在痛風(fēng)占10-25% 血尿酸>13mg/dl 24h尿尿酸&g

15、t;1100mg,,腎石>50%,,,急性尿酸腎病,尿酸在遠(yuǎn)小管和集合管沉積　　　　　　可致急腎衰　　　　尿酸平均20mg/dl (12-80) 少尿　無尿　　　　少見,,,,尿酸鹽在腎間質(zhì)和錐體沉積　　　　　　　　　　　　慢性炎癥　　　　　　　　動脈硬化　　　　　　　小管間質(zhì)纖維化　　　　　　　　小球硬化　　　　　　　　慢性腎衰,,,痛風(fēng)腎病,痛風(fēng)伴發(fā)（%）,異常糖耐量

16、 7-74高脂血癥 75-80高血壓 20-25蛋白尿 20-40,,,降尿酸治療指征,有可見的痛風(fēng)石尿酸過多增加尿酸沉積腎石危險復(fù)發(fā)尿酸性腎結(jié)石伴高尿酸尿的復(fù)發(fā)性草酸鈣腎石廣泛痛風(fēng)石沉積,57,無癥狀HUA急性痛風(fēng)發(fā)作非痛風(fēng)石痛風(fēng)的間歇期,58,不是使用降尿酸藥的指征,痛風(fēng)石痛風(fēng)藥物治療目的,降低血尿酸水平（～4mg/dl）促進(jìn)尿酸結(jié)晶溶解預(yù)防或逆

17、轉(zhuǎn)晶體沉積病治療時可能誘發(fā)AGA,59,降尿酸藥物,60,選擇合適藥物 小劑量開始 緩慢遞增 以最小有效量長期維持 理想UA水平在6-4mg/dl 定期查血尿酸 觀察療效，監(jiān)測藥物毒性,61,安全使用降尿酸藥,輔助治療,低嘌呤飲食

18、 忌酒 多飲水 保持尿pH6.5～6.8 堿性藥 枸櫞酸鉀,62,痛風(fēng)-降尿酸治療,新策略,高血尿酸因素增多,慢性腎病 高血壓 不健康飲食 肥胖

19、 代謝綜合征 利尿劑 小劑量阿斯匹林,痛風(fēng)危險因素,項目　　　　　 RR 21歲后體重維持　　　　 ±41b 增≥30 1b 1.99

20、 減≥10 1b　 0.66 血壓高　　　　　　 2.31 利尿劑　　　　　　 1.77 47150人追蹤12年患痛風(fēng)730例(1.5%),,,,痛風(fēng)患病率,英國 90s比70s多3倍 美國 1990-2019增80%,,,高血尿酸主導(dǎo)痛

21、風(fēng)發(fā)展,尿酸鹽 超飽和 緩慢聚集 急性關(guān)節(jié)炎 慢性關(guān)節(jié)炎 痛風(fēng)石 腎石 腎病 （一過、間歇） （持續(xù)破壞） (腎功↓),,,,,,,,,,,,降血尿酸遏制痛風(fēng)進(jìn)展關(guān)鍵環(huán)節(jié),治高血尿酸致

22、 痛風(fēng)石發(fā)病率下降,痛風(fēng)石 年 no. no. % 1948-53 165 88 53 1954-58 369 54 42 1959-63 522 172 33 1964-

23、68 355 112 32 1969-73 289 49 17,,,,,降尿酸治療現(xiàn)狀,部分患者有效但乏長期穩(wěn)定 治療-無效痛風(fēng)群存在 藥物品種稀少 用藥方法不妥 使用劑量不當(dāng)

24、 依從性差,,,依從性,9482例24個月療程依從性好者占18%,,,劑量,別嘌醇＜300mg/d ≥50%的患者血尿酸 未達(dá)≤6.0mg/dl,,,治療-無效痛風(fēng)(Treatment-failure gout),特點 高血尿酸 慢性多發(fā)破壞性關(guān)節(jié)炎

25、 痛風(fēng)石 腎石 腎病 對現(xiàn)有治療無效或 不能耐受現(xiàn)治療,,,新降尿酸藥,Febuxostat Fenofibrate Rasburicase Losartan PEG-Uric

26、ase Amlodipine,,,嘌呤核苷酸代謝,嘌呤次黃嘌呤 XO黃嘌呤 XO尿酸 uricase尿囊素,別嘌呤,Febuxostat,,,,,,,,,,,Febuxostat,新類別非嘌呤XOI 對xo有特異性強抑制力 不影響其他嘌呤和嘧啶代謝

27、酶 經(jīng)肝代謝不依賴腎排出 輕中度腎損者安全 治高尿酸血癥和痛風(fēng),760例GT伴SUA≥8mg/dl52周治療結(jié)果(%),治療后 FEB ALLO mg/dl 80 120 300S

28、UA<6.0 (2周) 53 62 21GA復(fù)發(fā) (9~52周) 64 70 64痛風(fēng)石↓ 83 66 50與治療無關(guān)死亡 4/507(0.8) 0/253FEB降SUA優(yōu)于ALLO,余項相似NEJM,2019,353:2450,,,,,Febuxostat

29、治(慢性痛風(fēng)石痛風(fēng)116例，4年),第-年 1 2 3 4 尿酸＜6mg/dl(%) 78 90 急性發(fā)作(次/年) 2.2 0.44 0.26 0.18 痛風(fēng)石消失(26例) 2/3,,,

30、,Febuxostat的AEs,肝功異常 腹瀉 頭痛 關(guān)、肌、骨癥狀 尚無嚴(yán)重AE報告,,,尿酸酶(Uricase),人類缺乏 其他哺乳動物存在

31、 分解尿酸 尿囊素 易溶解和排出,,,,重組黃曲尿酸酶(Rasburicase, US、EU),特點 治療 半衰期短(17-21h) 高尿酸血癥 起效快(4h內(nèi)) 治療-無效痛風(fēng) 抗R抗體(+)(7-14%) 腫瘤溶解綜合征,,,

32、,,Rasburicase治無效痛風(fēng)(10例, 0.2 mg/kg, ⅳ/月, 6個月),療前 療后 血尿酸 10.2 6.0 (mg/dl) 2019 FDA批準(zhǔn)治兒童白血病等 ACR，Nov 201

33、9,,,,Rasburicase速降尿酸,劑量　　　例數(shù)　　 尿酸　　 SE mg/kg/d mg/dl % 0.2 65兒童 9.7-1.0 惡、吐1例 5-7d (腫瘤)　 (4h后)　

34、　 0.2 　219　　 兒 11.3-0.2 頭痛1.8、發(fā)熱1.4　 1-7d (腫瘤)　 成 13.1-0.3 過敏0.7、發(fā)冷1.1 Int J Med Sci 2019,4:83,,,,,PEG-尿酸酶(聚乙二醇念珠菌UC,US),抗原性降低 半衰期延長

35、 血尿酸 (mg/dl) 單劑 0.5 大劑量 ＜6，14d,,,PEG-UC(Ⅱ期)41例癥狀性痛風(fēng)，12周,mg/周 4/2 8/2 8/4 12/4 n= (7)

36、 (8) (13) (13) 平均血尿酸 4.0 1.6 3.1 3.0 (mg/dl) 27/41例完成,,,,PEG-uricase,治療嚴(yán)重難治性痛風(fēng) 不能耐受別嘌醇　　　　 加速痛風(fēng)石溶解(3個月內(nèi)) 　　　 4-24m

37、g/單次　皮下　　　 21d 血尿酸下降 Arthritis Res Ther, 2019,8:R12,,,PEG-UC副作用,關(guān)節(jié)炎發(fā)作 惡心 發(fā)熱 腹瀉 貧血 皮疹 呼吸困難

38、 靜注相關(guān)事件,,,Allopurinol 降尿酸,降尿酸作用較慢 抑制新合成尿酸　 對已存在的高尿酸無作用　　　　　 最大作用出現(xiàn)在14天內(nèi)　 可并發(fā)腎病　　　 Drugs, 2019, 64:2399,,,新確認(rèn)有降尿酸作用的藥物,氯沙坦氨氯地平非諾貝特,,,Fenofibrate增

39、強Allo的降尿酸作用,10例男痛風(fēng)石痛風(fēng)Allo300~900mg/d≥3個月Fenofibrate 200mg/d 3周SUA降19%,停藥3周逆轉(zhuǎn)尿UA清除升36%Chol.TG↓Rheumatol,2019,42:321,,,降尿酸治療所遇特殊問題,激發(fā)關(guān)節(jié)炎復(fù)發(fā) 頭6個月并用非甾類抗炎藥或 秋水仙堿 J Rh