染色體畸變的類型和形成機理打印版

1、染色體畸變的類型和形成機理,龍志高（13975805272 QQ群169577143）中南大學湘雅醫(yī)院產(chǎn)前診斷中心醫(yī)學遺傳國家重點實驗室湖南家輝遺傳專科醫(yī)院,染色體是細胞核的主要成分（1）,示光學顯微鏡下所見的人細胞核照片,,染色體是細胞核的主要成分（2）,示染色質絲的電子顯微鏡照片——由成串的核小體組成,示21號中期染色體的光學和電子顯微照片,,,,,染色體畸變分類,染色體畸變,染色體數(shù)目異常,染色體結構畸變,缺失,倒位

2、,重復,非整倍性改變,整倍性改變,易位,單倍體三倍體,亞二倍體超二倍體單體型三體型,移位轉位環(huán)狀染色體等臂染色體雙著絲粒染色其他,插入,一、染色體數(shù)目異常,由于每一號染色體有三條，在減數(shù)分裂中不能正常配對，故性腺不發(fā)育,1、整倍體異常,整倍性改變的機制雙雄受精： 一個正常卵子＋兩個正常精子，產(chǎn)生一個三倍體的合子。雙雌受精： 一個二倍體的異常卵子＋一個正常的精子，產(chǎn)生一個三倍體的合子。 核內(nèi)復制:

3、 DNA復制兩次，細胞僅分裂一次，是腫瘤細胞常見的染色體異常特征之一。 核內(nèi)有絲分裂: 分裂中期細胞未能進入后期和末期，即DNA復制一次而細胞未分裂。,雙雄受精和雙雌受精,發(fā)生率： 新生兒的DS發(fā)生率約為1/1000～2/1000。表型特征： 主要表現(xiàn)為智力低下、發(fā)育遲緩和特殊面容。機制：發(fā)病率與母親生育年齡相關：隨著生育年齡增大，胎兒為21三體的可能性增加。,2、非整倍體異常,Down’s 綜合征 或 21—三體

4、綜合征,發(fā)生率 ：在新生女嬰中約為1/5000 臨床表現(xiàn) ：典型患者以性發(fā)育幼稚、身材矮?。?20-140cm左右）、后發(fā)際低、頸蹼、肘外翻為特征。機制：大多由于X染色體的丟失所致，具有這種核型的個體，多數(shù)在胚胎期流產(chǎn)，少數(shù)存活。由于缺少一條X染色體，具有性腺發(fā)育不全等臨床癥狀。,45,X（Turner綜合征）,發(fā)生率 ：在男性人群中的患病率為1/600 臨床表現(xiàn)：身材高大、細長、下肢較長。青春期后第二性征發(fā)育異常：小陰莖，小睪丸

5、，胡須、體毛稀少，陰毛呈女性分布，喉結不明顯，乳房過度發(fā)育。通常為不育，并因此就診。,47,XXY（Klinefelter’s綜合征）,機制：人卵子或精子在發(fā)生過程中，要經(jīng)過減數(shù)分裂。若在減數(shù)分裂中精母與卵母細胞的性染色體未分離，受精后形成的合子就會有額外的X染色體，形成XXY, 此額外的X染色體，可來自卵子或精子。此外受精卵在卵裂過程中X不分離，也可出現(xiàn)額外的X染色體。,非整倍體類型1、亞二倍體型 2、超二倍體型 3、單體

6、型、三體型,非整倍體改變的產(chǎn)生機制 染色體不分離（non-disjunction） 減數(shù)分裂時發(fā)生染色體不分離 受精卵早期卵裂的有絲分裂不分離 染色體丟失（chromosome loss） 又稱染色體分裂后期延滯（anaphase lag），在細胞有絲分裂過程中，某一染色體未與紡錘絲相連，不能移向兩極參與新細胞的形成；或者在移向兩極時行動遲緩，滯留在細胞質中，造成該條染色體的丟失而形成亞二倍

7、體。染色體丟失也是嵌合體形成的一種方式。,a 減數(shù)分裂I同源染色體不分離；b 減數(shù)分裂II姐妹染色單體不分離,二、染色體結構異常,染色體結構異常發(fā)生機制,基本機制： 染色體斷裂 斷裂片斷重接重合： 斷裂的片段在原來的位置上重新接合，染色體恢復正常，不引起遺傳效應。 染色體重排： 斷裂片段移動位置與其他片段相接或者丟失，可引起染色體結構畸變。,1、缺失,末端缺失（terminal dele

8、tion） 染色體的臂發(fā)生斷裂后，未發(fā)生重接，無著絲粒的片段不能與紡錘絲相連而丟失。中間缺失（interstitial deletion） 一條染色體的同一臂上發(fā)生了兩次斷裂，兩個斷點之間的片段丟失，其余的兩個斷片重接。,缺失（deletion） 染色體片段的丟失，缺失使位于這個片段的基因也隨之發(fā)生丟失。,2、重復,重復（duplication）： 一個染色體上某一片段增加了一份以上的現(xiàn)

9、象，使這些片段的基因多了一份或幾份。原因： 1、同源染色體之間的不等交換 2、染色單體之間的不等交換 3、染色體片段的插入等類型： (1) 串聯(lián)重復（tandem duplication，順接重復）：重復片段緊接在固有的區(qū)段之后，而且兩者的基因順序一致。 (2) 倒位串聯(lián)重復（reverse duplication，反向串聯(lián)重復，反接重復）：重復片段接在固有區(qū)段之后，但基因順序正好相反。(3) 移

10、位重復（displaced duplication）：重復片斷插在與固有區(qū)段不相連的其它位置上。,3、易位,復雜易位 3條或3條以上染色體同時發(fā)生一次斷裂并變位重接，形成具有結構重排的染色體 。常見的易位類型： 相互易位；整臂易位；插入易位,易位 （translocation） 兩條染色體同時發(fā)生一次斷裂并變位重接，形成兩條結構重排的染色體。,在攜帶者生殖細胞減數(shù)分裂中，通過同源染色體的配對，形成四射

11、體。經(jīng)相間分離、鄰位-1分離、鄰位-2分離、3:1分離等幾種分離方式，至少可以形成18種類型的配子，它們分別與正常配子結合，形成18種合子，其中僅有1種為正常者，1種為表型正常的易位攜帶者，其余均為部分單體，部分三體或單體、單體合并三體患者。 同源染色體間的相互易位攜帶者在配子形成的減數(shù)分裂中，則可形成易位環(huán)。經(jīng)過在易位環(huán)內(nèi)的奇數(shù)交換，可形成4種類型的配子。其中1種為正常配子，可形成正常的后代；1種部分缺失配子；2種部

12、分重復配子。,非同源染色體間相互易位攜帶者的遺傳,同源染色體間相互易位攜帶者的遺傳,整臂易位： 發(fā)生機理：兩條染色體之間在著絲粒處發(fā)生整個臂的交換,(A非同源整臂易位 B同源整臂易位),同源的整臂易位染色體在減數(shù)分裂中可能形成的具24條染色體的配子類型。,同源染色體間整臂易位攜帶者的遺傳,羅伯遜易位,羅伯遜易位（Robertsonian translocation）又稱著絲粒融合（centric fusion）近端

13、著絲粒染色體的一種易位形式。當兩個近端著絲粒染色體在著絲粒部位或著絲 粒附近部位發(fā)生斷裂后，二者的長臂在著絲粒 處接合在一起，形成一條由長臂構成的衍生染 色體；兩個短臂則構成一個小染色體，小染色 體因缺乏著絲粒結構或者完全由異染色質構 成，往往在第二次分裂時丟失。發(fā)生率: 1/100新生活嬰高發(fā)原因：一般認為人群中羅伯遜易位發(fā)生率高的原因與D、G組染色體短臂的核仁組織區(qū)的重復DNA序列r-DNA區(qū)在間期參與核

14、仁的形成有關。,人類D組（13、14、15）、G組（21、22）和Y染色體為近端著絲點染色體。,非同源羅伯遜易位攜帶者的遺傳 后代有2/3的可能性為三體型或單體型患者，有1/6的可能性是攜帶者，1/6的可能性為正常者。同源羅伯遜易位攜帶者的遺傳 同源的羅伯遜易位染色體有可能分離成2條獨立的染色體而形成帶有23條正常染色體的配子，產(chǎn)生正常的后代。,羅伯遜易位攜帶者的遺傳,4、倒位,倒位（inversion）概念

15、 某一染色體同時發(fā)生兩處斷裂，其中間節(jié)段與兩端節(jié)段變位重接。分類臂內(nèi)倒位：斷裂重接發(fā)生在同一臂內(nèi)。臂間倒位：斷裂重接發(fā)生在兩臂。世界已報道 臂內(nèi)倒位23種，臂間倒位214種。9號染色體 46,XX, inv(9)(p11q13) 臂間倒位發(fā)病率高達1%。夏家輝院士調查發(fā)現(xiàn)我國人群9號染色體臂間倒位發(fā)病率為0.82%,9號染色體倒位核型圖(左邊為G顯帶，右邊為C顯帶）,倒位攜帶者配子形成—臂間倒位配子形成

16、機制,A 正常、B部分重復和缺失、C 倒位、D 部分重復和缺失。,配子類型 一種正常染色體，一種倒位染色體 兩種帶有部分重復和缺失的染色體。合子類型 一種正常個體，一種倒位攜帶者，兩種部分單體和部分三體患者。 影響遺傳效應的因素 重復和缺失片斷的長短 重復和缺失片斷所帶基因的致死效應,A 正常、B 雙著絲粒、C 倒位、D 無著絲粒。,配子種類 一種正常染色體，一種倒位染色體 一種部分重

17、復和缺失的雙著絲粒染色體 一種部分重復和缺失的無著絲粒染色體。影向遺傳效應的因素 部分重復和缺失片斷的大小及所含基因的致死作用。雙著絲粒和無著絲粒。,倒位攜帶者配子形成—臂內(nèi)倒位配子形成機制,,,5、轉位,轉位（transposition） 兩條染色體同時發(fā)生三處斷裂，其中間的一個片斷插入到另一條染色體的斷裂處。 分類 非同源順向轉位 非同源逆向轉位 同源順向轉位

18、 同源逆向轉位,AF 正常配子CE 轉位攜帶者配子,12種配子 一種正常染色體，一種轉位染色體 其余為部分重復和或缺失染色體。合子類型 1/12正常者，1/12轉位攜帶者 其余為部分單體、部分三體、部分單體并部分三體、部分單體并雙部分三體患者。大部分異常胚胎早期自然流產(chǎn)。,非同源順向轉位攜帶者配子形成機制,,,6、環(huán)狀染色體,形成機理：一條染色體的兩端發(fā)生斷裂兩側末端片段丟失，斷端相互連接形成

19、環(huán)狀染色體,7、等臂染色體,形成機理：正常情況下，姐妹染色體分離是在著絲粒處進行縱裂分開。異常情況下，著絲粒進行橫向分開，導致短臂與短臂，或長臂與長臂相接，各形成等臂染色體。,7、雙著絲粒染色體,雙著絲粒染色體 （dicentric chromosome ） 兩條染色體分別發(fā)生一次斷裂后，帶有著絲粒的染色體臂斷端相連形成的一條具有雙著絲粒的染色體。,中國人類染色體異常核型收集數(shù)據(jù)庫,迄今我院 “中國人群遺傳資源的收集、保