垂體生長激素瘤的診斷與治療

1、肢端肥大癥的診治進展,,內(nèi)容:1、生長激素的調(diào)控2、肢端肥大癥流行病、危害及臨床特征3、肢端肥大癥的診斷指標分析4、肢端肥大癥的治療選擇5、肢端肥大癥的隨訪策略,,,,,,N ENGL J MED 2006;355:2558-73J C I 2009;119(11):3189-3202,生 長 激 素 的 調(diào) 控,J C I 2009;119(11):3189-3202,,,N ENGL J MED 2006;355:2

2、558-73,生 長 激 素 異 常 分 泌,J C I 2009;119(11):3189-3202,生 長 激 素 瘤 發(fā) 生 的 分 子 機 制,,J C I 2009;119(11):3189-3202,生 長 激 素 瘤 發(fā) 生 的 相 關 基 因,內(nèi)容:1、生長激素的調(diào)控2、肢端肥大癥流行病、危害及臨床特征3、肢端肥大癥的診斷指標分析4、肢端肥大癥的治療選擇5、肢端肥大癥的隨訪策略,J C I 2009;11

3、9(11):3189-3202,肢端肥大癥流行病學,發(fā)病率：3/百萬人年（Melmed S ，2006） 3-4/百萬人年（Cook DM，2004）患病率：60/百萬 > 95% 為生長激素瘤,Melmed S. N ENGL J MED 2006,355;24:2558-2573COOK D M,et al.ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,肢端肥大癥流

4、行病學,延誤診斷 7-10 年 診斷科室: 內(nèi)科醫(yī)生 40% 眼科 口腔科 婦科 風濕科 呼吸科,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,肢端肥大癥的危害,高致病率和致死率 生長激素（GH） 過度分泌導致的代

5、謝后果生長激素瘤體直接壓迫作用,肢端肥大癥的危害,高致病率頭顱局部受壓：頭痛、視野缺失、顱神經(jīng)麻痹 （80%）骨骼畸形：大關節(jié)和骨關節(jié)病(70%) 心臟結構和功能變化：心律失常、高血壓、瓣膜?。?0%）呼吸功能障礙：睡眠呼吸暫停綜合征（50%）腫瘤：有爭議 患結腸癌風險增加2倍,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,肢端肥大癥的危害,高致死率 1.48 高血壓高

6、血糖或糖尿病心臟病睡眠呼吸暫停高GH（>2-2.5ug/L)、大齡、長病程、高血壓 死亡率高高IGF-1死亡率高 獨立預測因素： GH >IGF-1,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,肢端肥大癥臨床特征,,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,肢端肥大癥診斷,顯著的臨床特征生長激素異常分泌所致生化改變病變定位,內(nèi)容:1、生長激素的調(diào)控2、肢端肥大癥流

7、行病、危害及臨床特征3、肢端肥大癥的診斷指標分析4、肢端肥大癥的治療選擇5、肢端肥大癥的隨訪策略,生化診斷指標,生長激素（GH）正常人脈沖式分泌，晝夜節(jié)律 0.6ng/ml ~ 60ng/ml肢端肥大癥患者 多數(shù)顯著升高 ,節(jié)律缺失 范圍大 1ng/ml ~ > 100ng/ml部分患者 GH水平低，但IGF-1水平仍高，提示腫瘤存在 術后1/3 患者最低G

8、H≤1ng/ml， IGF-1水平高GH ﹤0.04ug/L(0.04ng/ml) 可除外肢端肥大癥,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225 Melmed shlomo Acromegaly pathogenesis and treatment。 J C I 2009;119(11):3189-3202中國

9、肢端肥大癥診治規(guī)范 中華醫(yī)學會內(nèi)分泌和神經(jīng)外科學分會,生長激素測定影響因素,生長激素脈沖式分泌的特性及對睡眠的敏感性年齡和營養(yǎng)狀態(tài)的影響生長激素測定方法的差異、缺乏統(tǒng)一的質控標準 重復性差 方法間差異大推薦用重組的人生長激素作為校正的參照,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,生化診斷指標,胰島素樣生長因子-1(IGF-1)篩選肢端肥大癥的敏感指標

10、 同性別、年齡段正常人群水平做標準 絕大部分肢端肥大癥患者升高，不升高者罕見 穩(wěn)定、與24小時平均GH水平顯著相關 GH高到一定水平（20ug/L）呈現(xiàn)平臺 預后觀察的有效指標,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225 Melm

11、ed shlomo Acromegaly pathogenesis and treatment。 J C I 2009;119(11):3189-3202,生化診斷指標,口服葡萄糖抑制GH試驗(75 g OGTT)應用40余年，診斷的金標準 口服75 g 葡萄糖 0，30，60，90，120 分鐘采血 測定GH水平 判定標準：有爭議

12、 常用 GH > 1ng/ml 提示肢端肥大癥 需結合IGF-1水平 GH 應 < 0.3 ug/L(0.3ng/ml), 否則漏診25%,Melmed S.N ENGL J MED 2006,355;24:2558-2573COOK D M,et al.ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,生化診斷指標,其他試驗 TRH

13、 興奮GH試驗 GHRH興奮GH試驗 GHRH水平測定 對異位原因有益,特異性50%,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,定位診斷,目的：了解垂體GH瘤的大小和腺瘤與鄰近組織的關系增強核磁共振(MRI): 垂體病變（﹥2mm）計算機斷層掃描(CT):肺部、腹部等異位病變

14、核素標記的奧曲肽掃描：異位病變PET-CT: 轉移的惡性病變,病理診斷,病理類型： 致密顆粒型 ＞50歲成人多見、生長緩慢 稀疏顆粒型 青少年多見 生長激素和泌乳素混合細胞瘤 （25%） 嗜酸干細胞腺瘤 多激素分泌細胞腺瘤,N ENGL J MED 2006;355:2558-73中國肢端肥大癥診治規(guī)范 中華醫(yī)學會

15、內(nèi)分泌和神經(jīng)外科學分會,,,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,治療目的,將血清GH 水平控制到隨機GH 2.5ug/L, 口服葡萄糖負荷后血清GH≤1ug/L;使血清IGF-1水平下降至與年齡和性別相匹配的正常范圍內(nèi);消除或者縮小垂體瘤并防止其復發(fā);消除或減輕臨床癥狀及并發(fā)癥,特別是心腦血管、呼吸系統(tǒng)和代謝方面的紊亂；盡可能地保留垂體內(nèi)分泌功能，已有腺垂體功能減退的患者應做相應靶腺激素的替代治療。,中

16、國肢端肥大癥診治規(guī)范 中華醫(yī)學會內(nèi)分泌和神經(jīng)外科學分會,內(nèi)容:1、生長激素的調(diào)控2、肢端肥大癥流行病、危害及臨床特征3、肢端肥大癥的診斷指標分析4、肢端肥大癥的治療選擇5、肢端肥大癥的隨訪策略,治療方式,手術治療 首選經(jīng)蝶竇： 經(jīng)鼻、經(jīng)唇 常用開顱 少用藥物治療 一線方案

17、生長抑素類似物（或生長抑素受體配體，SRL ）生長激素受體拮抗劑多巴胺受體激動劑放射治療 二線方案,手術治療----目的,恢復正常GH分泌和IGF-1水平解除壓迫，恢復受累神經(jīng)功能：如視神經(jīng)受壓和頭痛緩解合并癥，如睡眠呼吸暫停、心肌病變、高血壓、關節(jié)炎保留垂體功能，恢復腫瘤導致的垂體功能減退預防腫瘤復發(fā)獲取組織用于病理和學術研究,COOK D M , et al. AAC

18、E Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,手術治療----優(yōu)勢,迅速降低GH水平可能“治愈”垂體腫瘤對于浸潤性或威脅重要器官不能緩解的腫瘤,手術可使瘤體縮小、解除壓迫,為下一步放射治療和藥物治療打下基礎可獲取組織,用免疫組化、微結構分析和其他神經(jīng)分子病理技術，明確病變的性質,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guideline

19、s。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,手術治療----不利,麻醉的風險可能損傷腦部重要器官和血供視力損傷、腦脊液漏、腦膜炎手術后垂體功能低下（3-10%）,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,手術治療----預后影響因素,腫瘤體積 非侵襲性微腺瘤手

20、術前GH的水平 小于45ng/ml 手術者的經(jīng)驗及其手術團隊 經(jīng)常全程實施手術者合格的垂體外科醫(yī)生的標準曾經(jīng)實施100例以上垂體手術每年實施20例以上垂體手術手術團隊包括來自內(nèi)分泌、神經(jīng)病理和腫瘤放療方面的專家,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,手術治療----適應人群,有視力喪失和復視等嚴重

21、壓迫癥狀者，需急診手術藥物治療效果不佳者，手術可能增加藥物療效初始伴有氣道阻塞、心肌病、嚴重高血壓、未控制的糖尿病等不能耐受手術情況，經(jīng)過藥物控制病情穩(wěn)定，適合手術者,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,手術治療----技術和方法的進步,新的器械 更好視野和操控性的手術內(nèi)窺鏡 影像介導和定位儀器 ：高分辨率MR

22、I 以計算機定位為基礎的MRI或 CT手術前時時追蹤模擬系統(tǒng)術中MRI手術方法 微創(chuàng)： 經(jīng)唇或經(jīng)鼻,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,生長抑素類似物作用機制,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,,,,,藥物治療—生長抑素類似物,J C I 2009;119(11):3189

23、-3202,生長抑素類似物---有效性和副作用,有效性 短效制劑（>3次/日 皮下注射）最大抑制作用在2小時內(nèi)，持續(xù)6小時50-70% 患者GH和IGF-1 水平下降 41-67% 患者IGF-1 水平恢復正常 長效制劑（1次/14-28天 肌肉注射）作用與短效相似，更穩(wěn)定，順應性提高奧曲肽對致密顆粒型生長激素瘤效果更佳,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guide

24、lines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,生長抑素類似物---有效性和副作用,葡萄糖抑制后GH < 1ng/ml，IGF-1水平正常1年后隨訪改善受損的心臟功能，未完全恢復部分患者前列腺縮小睡眠呼吸暫停改善肢端肥大癥癥狀改善 頭痛、出汗、關節(jié)痛 75%垂體腫瘤縮小 30-50%,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guide

25、lines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,垂體術后未緩解用藥控制腫瘤首選？,生長抑素類似物---適應人群,手術禁忌或拒絕手術者手術、放療后有腫瘤殘留，血GH、IGF-1高術前用藥，緩解代謝癥狀，減少手術風險與放射治療同時使用并發(fā)癥治療,中國肢端肥大癥診治規(guī)范 中華醫(yī)學會內(nèi)分泌和神經(jīng)外科學分會,生長抑素類似物---有效性和副作用,不良反應 短暫的腹部部痙攣

26、 吸收不良性腹瀉 膽囊淤積或膽囊結石價格昂貴注射前需要 meticulous reconstitution？需要醫(yī)師-護理團隊的監(jiān)護,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,生長激素受體拮抗劑作用機制,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,,,,藥物治療—生長激

27、素受體拮抗劑,Prgvisomant—培維索孟阻礙了GH受體形成二聚體和信號傳導減少了IGF-1的合成 90%患者IGF-1水平恢復正常對于腫瘤生長及合并癥影響有待研究推薦用于 手術治療、多巴胺受體激動劑、生長抑素類似物效果不佳 生長抑素類似物不耐受 IGF-1水平極度高（>900ng/ml） 生長抑素類似物治療后糖代

28、謝紊亂加重,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,多巴胺受體激動劑作用機制,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,,,,藥物治療—多巴胺受體激動劑,Cabergoline—卡麥角林 35%患者IGF-1水平下降300ng/ml合并泌乳素高分泌者效果更佳，50% IGF-1水平低于

29、300ng/ml半數(shù)患者腫瘤顯著縮小作用效果較生長抑素類似物和GH受體拮抗劑弱與生長抑素類似物合用較單藥好不良反應： 胃腸道不適 體位性低血壓,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,國內(nèi)只有溴隱亭可供,治療藥物特征比較,COOK D M , et al. AACE A

30、cromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,放射治療,垂體瘤術后常規(guī)治療方法常規(guī)治療顯效時間 10-20年近年熱點---立體聚焦放射治療 伽碼刀(Gamma knife) 質子束(proton beam) 直線加速器(Linear accelerator)缺乏不同方法間比較，但聚焦放射治療較常規(guī)放療生化

31、緩解時間早,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,放射治療—適應癥,垂體GH瘤術后，殘留瘤體組織者與藥物聯(lián)用，控制GH和 IGF-1生成 注意：每6-12個月停藥物，評估GH分泌（IGF-1、OGTT）及垂體功能,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDO

32、CR PRACT 2004;10(3):214-225,放射治療—注意的問題,非一線治療方法依據(jù)殘存瘤體的體積和位置 立體聚焦發(fā)射治療不適用于腫瘤距離視交叉或視神經(jīng) 5mm以內(nèi)者放射治療可能影響生育 治療前患者知情同意,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,放射治療—方式選擇,缺乏相應的比較研究（常

33、規(guī)Vs 立體聚焦）立體聚焦放療較常規(guī)分割放療緩解早 常規(guī)分割放療評估標準欠統(tǒng)一 以往GH<5-10ng/ml ， 現(xiàn)在GH ≤ 1ng/ml IGF-1正常 15年 GH<5ng/ml 77%(87例) 5年 GH<2.5ng/ml 25%(28例) 6.8年 IGF-1正常 2%(38例)

34、 伽碼刀(Gamma knife) 2年 IGF-1正常 45%(31例) 3.5年 IGF-1正常 42%(26例) 2.2年 IGF-1正常 36%(64例),COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,放射

35、治療—國內(nèi)資料,伽碼刀(Gamma knife) 2005-2008 41例(同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院) 癥狀改善 90.9%(30/33) GH正常(正常范圍) 48.4%(16/33) GH下降 36.3%(12/33) 問題:

36、 觀察平均時間 GH正常標準 IGF-1未列入觀測指標,林偉標,等. 立體定向和功能性神經(jīng)外科雜志 2009;22(2):94-97,放射治療—并發(fā)癥、復發(fā)預防,可能的并發(fā)癥垂體功能低下 常規(guī)分割放療 長期隨訪 100% 伽碼刀 新發(fā) 28%（63例）失明放射性壞死放射區(qū)域內(nèi)腫瘤

37、復發(fā)預防？復發(fā)率2-14%。若手術完整切除，不用放療預防復發(fā),COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,不同治療方法特點比較,J C I 2009;119(11):3189-3202,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guid

38、elines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,治療流程,監(jiān)測與隨訪,目的: 嚴格控制生化指標(GH和IGF-1)以降低并發(fā)癥,減少死亡率時間及項目:術后1天及出院時，測定GH和IGF-1水平生化和臨床顯示疾病非進展者 復查生化功能試驗和垂體MRI 1次/年生化顯示疾病進展，臨床無進展者 開始治療，已治療者需調(diào)整治療方案

39、 復查垂體MRI 1次/年有臨床癥狀者 開始或調(diào)整治療至癥狀消失,N ENGL J MED 2006;355:2558-73中國肢端肥大癥診治規(guī)范 中華醫(yī)學會內(nèi)分泌和神經(jīng)外科學分會,J C I 2009;119(11):3189-3202中國肢端肥大癥診治規(guī)范 中華醫(yī)學會內(nèi)分泌和神經(jīng)外科學分會,根據(jù)生化結果指導治療,我國指南：*術后3個月復查OGTT 抑制GH試驗*術后半年復

40、查MRI、OGTT抑制GH試驗，評估并發(fā)癥,監(jiān)測與隨訪,合并癥 垂體儲備功能：垂體-腎上腺軸和后葉功能術后立即評估 甲狀腺、性腺軸術后6-12周 接受放射治療者需終生評估心功能（包括超聲心動）呼吸功能：血氧測定；流感、肺炎疫苗接種；戒煙血糖、高血壓：生活方式、藥物關節(jié)病變 ： GH和IGF-1正?；?/p>

41、穩(wěn)定后手術腫瘤： 腸鏡檢查 無結腸息肉 1次/5年 有 根據(jù)數(shù)量、大小等因素決定 乳腺影像檢查 前列腺特異性抗原檢測,Melmed S. N ENGL J MED 2006,355;24:2558-2573COOK D M,et al.ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,監(jiān)測與隨訪,生化指標OGTT 試驗 GH<1ng/ml ， IGF-1

42、正常 很少復發(fā) 研究顯示，高靈敏檢測GH， GH<1ng/ml，50% IGF-1IGF-1完全正常并不是預防病變進展或復發(fā)所必須 臨床監(jiān)測 包括患者面臨的挑戰(zhàn)生育整容或頜面功能修復手術對于改變了的容顏的反應檢查結果的咨詢和會診,,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,監(jiān)測與隨訪,專業(yè)團隊藥物治療者需增加隨訪次數(shù)高血糖及伴隨其他異常者需增加隨訪次數(shù)臨床安全的生化終點，而非GH軸測