生長激素缺乏癥患兒應(yīng)用重組人生長激素治療后內(nèi)分泌軸的變化.pdf

1、目的:
　　回顧性分析72例生長激素缺乏癥(GHD)患兒重組人生長激素(rhGH)治療前后游離甲狀腺素(FT4)、游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、促甲狀腺素(TSH)、皮質(zhì)醇(COR)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)，胰島素樣生長因子-1(IGF-1)，睪酮(T)、雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成索(LH)、催乳索(PRL)水平，從多方面對IGHD和MPHD患兒進(jìn)行比較，觀察rhGH治療對GHD患兒下丘腦-垂體-甲狀腺素

2、軸、下丘腦-垂體-腎上腺軸和下丘腦-垂體-性腺軸的影響，分析影響患兒成年終身高的因素和青春期生長因素，為臨床應(yīng)用rhGH治療GHD患兒提高治療效果，更好的改善終身高，全面提升患兒的生活質(zhì)量提供臨床理論依據(jù)。
　　方法:
　　搜集整理2007.6-2013.6兒科內(nèi)分泌病房及門診資料完整且用rhGH治療療程達(dá)6個月以上的GHD患兒共72例（男59例，女13例）。單純生長激素缺乏(IGHD)組共20例(27.8％)，其中男15例

3、，女5例，平均年齡10.5±2.0(8～14)歲。多種垂體激素缺乏（MPHD）組共52例(72.2％)，其中男44例，女8例，平均年齡為12.1±2.2(10～14)歲。已達(dá)終身高組男性患兒20例，其中IGHD組5例，rhGH治療開始時平均年齡為11.67±0.74歲，MPHD組15例，rhGH治療開始時平均年齡為12.37±0.87歲。激素檢測指標(biāo):游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺索(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、促腎上腺

4、皮質(zhì)激素(ACTH)、皮質(zhì)醇(COR)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、睪酮(To))、泌乳索(PRL)、胰島索樣生長因子1(IGF-1)。比較兩組患兒在rhGH治療前后各激素水平的變化。觀察激素替代治療(HRT)的時間、劑量及相互作用，開始治療后1-3月復(fù)診一次，穩(wěn)定后3個月復(fù)診1次。對已達(dá)成年終身高的男性患兒分析影響成年終身高的因素和青春期的生長因素。
　　連續(xù)變量采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差((x)±S)表示，

5、分類變量則用百分比表示。兩組間非參變量比較選用Mann-Whitney U檢驗，而分類變量比較采用Fisher'精確檢驗，藥物治療前后數(shù)據(jù)比較選用配對t檢驗，計量資料兩變量之間的直線相關(guān)關(guān)系選用直線相關(guān)分析法(Pearson correlation)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
　　結(jié)果:
　　1、下丘腦-垂體-甲狀腺素軸變化
　　IGHD組患兒在應(yīng)用rhGH治療前血FT3、FT4和TSH均在正常范圍內(nèi)。MPH

6、D組患兒76.9％表現(xiàn)為TSH水平降低(40/52)（血清TSH水平為2.3±1.9IU/L），88.5％表現(xiàn)為FT4水平降低(46/52)（血清FT4水平為8.9±2.4pmol/L）。對中樞性甲狀腺功能減退患兒首先給予左旋甲狀腺素鈉（優(yōu)甲樂）替代治療，直至血FT4水平穩(wěn)定在正常水平后再開始rhGH治療，治療后血FT417.4±3.4pmol/L，TSH0.6±0.6μ IU/ml。將FT4達(dá)到正常上限時優(yōu)甲樂(L-T4)用量(μ g

7、/kg/d)與最初FT4做相關(guān)性研究，F(xiàn)=-0.8，P＜0.001。二者之間呈顯著直線負(fù)相關(guān)，回歸方程L-T4用量(μg/kg/d)=3.5-0.2×FT4(pmol/L)。rhGH治療前兩組患兒FT3水平比較無顯著差異，P＞0.05;MPHD組患兒FT4水平較IGHD組低(IGHD組19.2±2.9，MPHD組17.4±3.4pmol/L，對照本地實驗室正常兒童及青少年參考值FT411.5～22.7pmol/L，兩者均在參考范圍內(nèi)），

8、FT3/FT4較IGHD組高（IGHD組0.28±0.05，MPHD組0.33±0.08），差異具有顯著性，P＜0.05(MPHD組為應(yīng)用左旋甲狀腺素鈉治療后)。rhGH治療3個月后，IGHD組FT3水平較前增高，F(xiàn)T4水平較前降低，差異均無顯著性，P＞0.05; FT3/FT4較前增高，差異具有顯著性，P＜0.01; TSH水平治療前后均值無明顯變化。MPHD組患兒FT3水平較治療前明顯增高，F(xiàn)T4水平明顯降低，F(xiàn)T3/FT4明顯增高

9、，差異有顯著性，P均＜0.01。TSH水平治療前后均值無明顯變化。
　　2、下丘腦-垂體-腎上腺軸的變化
　　2.1 rhGH治療前HPA軸水平
　　61.5％的MPHD患兒表現(xiàn)為腎上腺功能減低(32/52)(血清皮質(zhì)醇水平在rhGH治療前為60.17±34.06nmol/L)。rhGH治療前給予HC口服。皮質(zhì)醇水平和HC劑量有明顯的負(fù)相關(guān)(r=-0.899，p＜0.0001，HC mg/m2/d=14.00-0.08

10、×pre-CORnmol/L)。HC治療1個月后皮質(zhì)醇水平高于正常范圍(對照本地實驗室正常兒童及青少年COR參考值171～536 pmol/L)(p＜0.01);ACTH水平明顯下降(p＜0.05)。
　　2.2 rhGH治療后HPA軸變化
　　兩組患兒在rhGH治療3個月后，血清皮質(zhì)醇平均水平明顯降低(MPHD)組:治療前317.4±111.2 nmol/L，治療后159.6±85.3 nmol/L，p＜0.001; IG

11、HD組:治療前328.3±89.0 nmol/L，治療后272.0±79.4nmol/L，p＜0.01)）。MPHD患兒平均皮質(zhì)醇水平明顯低于IGHD組(p=0.0001)，兩者有顯著差異。40％(8例)的患兒血漿皮質(zhì)醇的濃度低于正常值。rhGH治療6個月后，MPHD組平均血清皮質(zhì)醇水平持續(xù)降低，與之前比明顯下降（治療后3月159.6±85.3nmol/L，治療后6月90.5±69.3 nmol/L，p＜0.05）。IGHD組平均血清皮

12、質(zhì)醇水平維持在正常水平(治療后3月272.0±79.4nmol/L，治療后6月253.5±96.0nmol/L，p＞0.05)，無腎上腺功能低下。兩組患兒ACTH水平在rhGH治療期間沒有明顯差異。其中，MPHD組患兒ACTH水平即使在低皮質(zhì)醇血癥發(fā)生時仍保持在正常范圍(治療前26.3±12.1IU/L，治療后3月23.8±9.2 IU/L，治療后6月22.8±10.4 IU/L, p＞0.05)。
　　2.3 比較MPHD組在H

13、C治療前后HV、BMI和BA的變化
　　42例MPHD患兒在rhGH治療時表現(xiàn)為腎上腺功能減低。應(yīng)用HC替代治療后使皮質(zhì)醇水平維持在正常水平。HC替代治療前后生長速率無明顯差異(治療前12.9±2.1cm/year，治療后12.0±1.8cm/year)。此外，平均BMI在HC治療前后也無明顯差異（治療前16.29±1.33 kg/m2，治療后16.47±1.75 kg/m2，p＞0.05)。其中HC治療后10例患兒的骨齡也無明顯

14、超前。
　　2.4 IGF-1水平的變化
　　兩組患兒在rhGH治療3個月后血清IGF-1的水平明顯增加。MPHD組患兒rhGH治療前平均基礎(chǔ)血清IGF-1水平明顯低于IGHD組（MPHD組49.0±40.8ng/mL，IGHD組127.7±43.4ng/mL），在治療后MPHD組IGF-1升高較IGHD組升高更顯著(MPHD組328.5±74.2ng/mL，IGHD組252.3±52.0 ng/mL)。
　　3、下丘

15、腦-垂體-性腺軸變化
　　3.1 rhGH治療前兩組男性患兒性腺激素水平
　　rhGH治療前MPHD組患兒FSH、LH、To均顯著低于IGHD組(p＜0.001)，且均有此三項降低;雌激素(E2)、泌乳素(PRL)均顯著高于IGHD組(p＜0.01)。其中25例(56.8％)有E2升高，20例(45.4％)有PRL升高。將HCG治療后的睪酮與治療時的年齡做相關(guān)性研究，r=-0.495，P＜0.01，顯示年齡越大，治療后睪酮越

16、低。
　　3.2 已達(dá)成人終身高的兩組患兒比較
　　IGHD組男性患兒達(dá)FAH的5例，MPHD組達(dá)FAH的15例。rhGH治療開始時即診斷時MPHD組患兒實際年齡(CA)較IGHD組患兒大，HtSDS絕對值較IGHD組大，但差異無顯著性，P＞0.05;CA-BA較IGHD組患兒大，差異具有顯著性，P＜0.01;兩組患兒THt-SDS、第一年GV比較，差異均無顯著意義，P＞0.05。青春發(fā)育期，IGHD組患兒均有自發(fā)青春期發(fā)育

17、，但發(fā)育稍延遲（青春期開始發(fā)育年齡為13.42±0.16歲）。所有患兒FAH均達(dá)到遺傳靶身高范圍，其中IGHD組2例、MPHD組6例超過遺傳靶身高。
　　結(jié)論:
　　1.生長激素缺乏癥患兒經(jīng)rhGH治療后可達(dá)到或超過遺傳靶身高，臨床上在應(yīng)用rhGH治療之前應(yīng)全面檢查及區(qū)分是MPHD或IGHD。
　　2.MPHD患兒多數(shù)在rhGH治療前就有繼發(fā)性甲狀腺功能減低和腎上腺皮質(zhì)功能減退，部分患兒在rhGH治療過程中逐漸加重，需

18、要外源性補充左旋甲狀腺素鈉(L-T4)和/或氫化可的松琥珀酸鈉替代治療并定期檢測激素水平，及時調(diào)整藥物劑量，使血FT4水平保持在正常高限，Cor水平保持在正常低限。
　　3.MPHD患兒存在性腺功能減低，青春期無自發(fā)青春發(fā)育;IGHD患兒有自發(fā)青春發(fā)育，但發(fā)育延遲，其成年終身高和在符合生理年齡進(jìn)行性激素誘導(dǎo)并輔以rhGH治療的MPHD患兒相似，且絕大多數(shù)患兒的成人身高在正常范圍內(nèi);應(yīng)在符合生理年齡時期給予MPHD患兒誘導(dǎo)青春發(fā)育;