依達(dá)拉奉在急診icu溶栓聯(lián)用研究腦出血腦水腫心肌梗死肺功能保護(hù)應(yīng)用

1、依達(dá)拉奉在急診病患應(yīng)用探討,昆明 積大,神經(jīng)保護(hù)劑的研究,抗腦水腫藥物70年代鈣離子調(diào)節(jié)劑80~90年代興奮性氨基酸調(diào)節(jié)劑90年代,神經(jīng)細(xì)胞在心腦肺的組織細(xì)胞中最為脆弱，最易受外界環(huán)境的影響。神經(jīng)科專家在此類神經(jīng)保護(hù)藥物的研究方面領(lǐng)先于其他領(lǐng)域的專家。,Summary of Neuroprotectants,Neuropharmacol xx (2008) 1-27,心肌梗死過程中的缺血再灌注損傷機(jī)制,心肌損傷,無

2、復(fù)流、心臟頓抑、心律失常、心肌細(xì)胞壞死或凋亡,,,肺部高氧狀態(tài)下和肺部受損的缺血再灌注狀態(tài),肺高氧毒性肺和肺血管損害危險最大 與肺接觸的氧濃度高于其他臟器 肺部受外部損傷的情況下也容易產(chǎn)生缺血及再灌注狀況自由基增加也是繼發(fā)于非肺臟疾病的成人呼吸窘迫綜合征的發(fā)生機(jī)理之一,吸入氧分壓力過高,,急性肺損 傷,發(fā)生機(jī)理,自由基,氧自由基及其危害,自由基：有1個不配對電子的原子、分子、基團(tuán)；

3、 特性：容易奪取其他基團(tuán)的電子——氧化作用氧自由基的危害細(xì)胞膜、DNA、蛋白質(zhì)等1個自由基可產(chǎn)生上萬次破壞作用常見的氧自由基：超氧化物、過氧化氫、羥自由基、單線態(tài)氧、過氧化脂質(zhì)。,自由基的細(xì)胞損傷,,膜結(jié)構(gòu)破壞,線粒體破壞,溶酶體破壞,DNA破壞,目前有200多種疾病的病變產(chǎn)生和自由基有關(guān),其中包括癌 癥、動脈硬化、血栓、腦梗死、腦出血、顱腦外傷、老 化、白內(nèi)障、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肺氣腫、老年癡

4、呆癥、巴 金森氏癥、自體免疫疾病、過敏、炎癥等等----國際自由基研究醫(yī)學(xué)會 （SFRR） 循環(huán)系統(tǒng)：心肌梗塞、動脈硬化癥、貧血… 呼吸系統(tǒng)：肺氣腫、CO中毒... 消化系統(tǒng)：肝炎、胰腺炎... 神經(jīng)系統(tǒng)：腦梗死、腦出血、顱腦外傷、巴金森氏癥、老年 癡呆… 其它： 退化性眼底病.白內(nèi)障...----美國醫(yī)學(xué)中心（UCD）,氧自由基與疾病

5、,依達(dá)拉奉的作用機(jī)制-自由基清除作用,依達(dá)拉奉作用機(jī)制-充分穿透血腦屏障,分子式　C10H10N2O分子量　174.20分子量小，親脂性基團(tuán),,3小時狗血漿和腦脊液中藥物濃度變化,BBB特性：阻止了分子大、水溶性、與血漿蛋白結(jié)合物質(zhì)的進(jìn)入,Takamatsu Y, Watanabe T: Studies on the concentrations of 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one (MCI

6、-186) in dog plasma and cerebral spinal fluid. Jpn Pharmacol Ther 1997;25(suppl):1793–1797.,依達(dá)拉奉具有強(qiáng)效的自由基清除能力，超越VC\VE數(shù)倍,,17年的研發(fā)和前期工作，2001年6月在日本上市上市的第一年度即有約99,000名患者被處方使用該藥，銷售額超270億日元；15個月內(nèi)增加到146,000名患者，目前已有三十萬患者使用。

7、成為日本臨床腦梗塞急性期治療的一線藥物。應(yīng)用領(lǐng)域已經(jīng)延伸至神經(jīng)外科、心血管科、胸外科、急癥科等。被日本中央社會保險醫(yī)學(xué)委員會授予革新獎。,依達(dá)拉奉在日本的研發(fā)及臨床應(yīng)用情況,依達(dá)拉奉的學(xué)術(shù)地位,歐洲二期臨床啟動,依達(dá)拉奉臨床研究進(jìn)展,溶栓聯(lián)用研究,,背景匯總?cè)毡窘刂?007年記錄在案的急性腦卒中病例共計(jì)47782例入選條件發(fā)病后3小時之內(nèi)到醫(yī)院就診的病人NIHSS：5~22分（n=4174）,日本大樣本依達(dá)拉奉與r

8、t-PA聯(lián)用病例分析,日本腦卒中協(xié)會 學(xué)會總秘書 日本鹿島大學(xué)附屬病院 小林祥泰 《日本腦卒中病例分析大全（2009）》,出院前后JSS、NIHSS改善程度比較（一）,日本腦卒中協(xié)會 學(xué)會總秘書 日本鹿島大學(xué)附屬病院 小林祥泰 《日本腦卒中病例分析大全（2009）》,rtPA與依達(dá)拉奉聯(lián)合治療超早期腦梗死（一）,神經(jīng)保護(hù)劑＋溶栓治療，可能達(dá)到延長治療時間窗、增強(qiáng)溶栓效果的作用入選標(biāo)準(zhǔn) 發(fā)病4.5h內(nèi)的急性腦梗死

9、NIHSS<25研究方法 單純?nèi)芩ńM（44例）：rt-PA靜脈注射，0.6mg/kg 聯(lián)合治療組（45例）：rt-PA靜脈滴入同時給予依達(dá)拉奉 30mgbid,張新宇，王力平，樊東升 等《中華神經(jīng)科雜志》2008,Vol.41,No.3,rtPA與依達(dá)拉奉聯(lián)合治療超早期腦梗死（二）,張新宇，王力平，樊東升 等《中華神經(jīng)科雜志》2008,Vol.41,No.3,超早期使

10、用rt-PA與依達(dá)拉奉聯(lián)合的治療方案可以從提高溶栓療效和延長時間窗兩個角度使缺血性腦卒中患者受益,腦出血,STROKE雜志精選文章,Edaravone may render thrombolytic therapy safer for the administration of rtPA in patients with ischemic stroke.,Kenji Yagi，MD et al. Stroke. 2009；40：626

11、-631,STROKE雜志精選文章,依達(dá)拉奉治療急性腦出血病人的臨床療效評價,依達(dá)拉奉治療急性腦出血病人的臨床療效評價兩組臨床療效比較,*P<0.05,基本痊愈：減分率＞89%，ADL　0級；顯著進(jìn)步：減分率＞46%，ADL?。薄臣?；進(jìn)步：減分率≥18%；無變化：減分率＜18%；惡化：治療后評分＞治療前評分，死亡。以基本痊愈和顯著進(jìn)步兩項(xiàng)合計(jì)計(jì)算顯效率，以基本痊愈、顯著進(jìn)步和進(jìn)步三項(xiàng)合計(jì)計(jì)算有效率,腦水腫,,* p&

12、lt;0.05, ** p<0.01 vs. control,,Brain water content(%),Brain water content(%),Vehicle,Control,Glycerol 8ml/kg/20 min,Edaravone 3mg/kg,3 h occl,6 h occl,3 h occl3 h reperf,3 h occl,6 h occl,3 h occl3 h reperf,Ischemi

13、c Core,Peripheral Area,Abe K, et al Stroke 1988,依達(dá)拉奉作用機(jī)制-抑制炎癥因子減輕腦水腫,通過核磁共振成像評價依達(dá)拉奉對缺血性腦水腫的作用（一）,,,依達(dá)拉奉給藥之前（左）和之后（中間）的T2圖象，和T2減影圖象（右）。T2減影圖象清楚地表明了在梗塞邊界區(qū)的縮短了的T2馳豫時間（箭頭）。boundary zone：邊界區(qū)；infarct core：梗塞核心區(qū),通過核磁共振成像評價依達(dá)拉

14、奉對缺血性腦水腫的作用（三）,Satoshi SUDA, et al. Neutol Med Chir (Tokyo) 47,197-202,2007,心肌梗死,,依達(dá)拉奉心臟保護(hù)進(jìn)展,,EFFECTS OF EDARAVONE ON REPERFUSION INJURY IN PATIENTS WITH ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION.KENICHI TSUJITA, MD, HIDEKI SHIMOMUR

15、A, MD, PHD, HIROAKI KAWANO, MD, PHD,JUN HOKAMAKI, MD, MASAYA FUKUDA, MD, TAKURO YAMASHITA, MD, SATORU HIDA, MD,YOSHINORI NAKAMURA, MD, YASUHIRO NAGAYOSHI, MD, TOMOHIRO SAKAMOTO, MD, PHD,MICHIHIRO YOSHIMURA, MD, PHD, H

16、IDEKAZU ARAI, MD, AND HISAO OGAWA, MD, PHDTHE AMERICAN JOURNAL OF CARDIOLOGY VOL. 94 AUGUST 15, 2004,依達(dá)拉奉對急性心肌梗死患者再灌注損傷的療效評價,要點(diǎn)：提高AMI患者短期心功能，減少心律失常的發(fā)生,使用方法：血管再通前，靜脈注射30mg依達(dá)拉奉,終點(diǎn)指標(biāo)一：對左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）的影響,57±1,52±2

17、,終點(diǎn)指標(biāo)二：對肌酸激酶同功酶（CK-MB）的影響,,3620±346,5073±442,P=0.02,,終點(diǎn)指標(biāo)三：再灌注后心律失常發(fā)生情況,,結(jié)論,自由基損傷在心臟介入手術(shù)的再灌注損傷中有重要的臨床意義，依達(dá)拉奉用于防止自由基損傷得到了良好的治療效果，并且可以顯著降低心臟再灌注后心律失常的發(fā)生。,LONG-TERM EFFICACY OF EDARAVONE IN PATIENTS WITH ACUTE MYOC

18、ARDIAL INFARCTION。KENICHI TSUJITA, MD; HIDEKI SHIMOMURA, MD**; KOICHI KAIKITA, MD;HIROAKI KAWANO, MD*; JUN HOKAMAKI, MD; YASUHIRO NAGAYOSHI, MD;TAKURO YAMASHITA, MD; MASAYA FUKUDA, MD;YOSHINORI NAKAMURA, MD**; TOMOH

19、IRO SAKAMOTO, MD;MICHIHIRO YOSHIMURA, MD; HISAO OGAWA, MDCIRCULATION JOURNAL VOL.70, JULY 2006,依達(dá)拉奉對急性心梗患者長期療效評價,要點(diǎn)：依達(dá)拉奉降低再灌注自由基損傷，具有改善心?；颊哳A(yù)后的長期療效,使用方法：血管再通前，靜脈注射30mg依達(dá)拉奉,肌酸激酶峰值CK-MB同工酶峰值再灌注心律失常新發(fā)異常Q波,,,P<0.05,

20、依達(dá)拉奉組低于安慰劑組,,,,,終點(diǎn)指標(biāo)一:常規(guī)臨床指標(biāo)優(yōu)于對照組,終點(diǎn)指標(biāo)二：長期有效性得到驗(yàn)證,備注：1、長期觀察：所有病例的平均觀察期為415±32 天(范圍, 4–1,185 天).2、Kaplan –Meier 生存曲線 用于統(tǒng)計(jì)病患整體生存率。,結(jié)論,依達(dá)拉奉具有維持心肌細(xì)胞三磷酸腺苷水平，減少線粒體腫脹和細(xì)胞色素C釋放，減少心肌梗死面積的作用；常規(guī)臨床生化及監(jiān)測指標(biāo)優(yōu)于對照組，長期觀察療效（ 415

21、7;32天）證實(shí)有效,肺功能保護(hù),,依達(dá)拉奉肺保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)研究,C組為對照組，I/R組為缺血再灌注組,左肺接受60min的缺血，再接受60min再灌注，缺血前5min給予生理鹽水靜滴，E組依達(dá)拉奉組，左肺接受60min的缺血，再接受60min再灌注，缺血前5min給予依達(dá)拉奉10mg/kg靜滴,山東大學(xué)學(xué)報(bào)2007，vol.45 No.2，周慶玲，依達(dá)拉奉對肺缺血再灌注損傷保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)研究,肺組織干/濕重比(D/W),C組為對照組

22、，I/R組為缺血再灌注組，E組為缺血再灌注后給予依達(dá)拉奉組,山東大學(xué)學(xué)報(bào)2007，vol.45 No.2，周慶玲，依達(dá)拉奉對肺缺血再灌注損傷保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)研究,依達(dá)拉奉在心肺分流術(shù)中對肺功能的保護(hù)作用,在CPB前(T1)，動脈開放后60 min(T2)，120 min(T3)，180 min(T4)記錄SOD和MDA兩大生化參數(shù),中國醫(yī)藥2007 VOL.2 NO.5,實(shí)驗(yàn)組加入了依達(dá)拉奉，明顯提高了超氧化化物歧化酶（SOD）的抗氧化活

23、性，抑制了脂質(zhì)過氧化的程度（MDA的降低）,依達(dá)拉奉安全性評價,Edaravone Acute Infarction Study Group, Cerebrovascular Diseases 2003;15(3):222-9,日本三期臨床不良反應(yīng),國內(nèi)二期臨床不良事件與不良反應(yīng)（N=213）,依達(dá)拉奉臨床應(yīng)用安全性評價,目的: 回顧分析依達(dá)拉奉治療急性腦梗死等國內(nèi)文獻(xiàn)資料中依達(dá)拉奉不良反應(yīng), 了解依達(dá)拉奉不良反應(yīng)的發(fā)生率及安全性。方

24、法: 計(jì)算機(jī)檢索Pubmed 《中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫》及所獲文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn),對8833例數(shù)據(jù)進(jìn)行不良反應(yīng)分析,同時對急性腦梗死病人行隨機(jī)對照試驗(yàn)來全面分析依達(dá)拉奉的安全性,《中華神經(jīng)科雜志》 2009 年7 月第 42 卷第 7 期 Chin J Neurol,July 2009,vol.42,NO.7丁新生 印衛(wèi)兵 柏建嶺 等南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院,依達(dá)拉奉臨床應(yīng)用安全性評價,結(jié)果:藥物不良反應(yīng)最多見的是輕度轉(zhuǎn)氨酶升高,

25、皮疹及腎功能的損害,急性腦梗死病人行隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示依達(dá)拉奉及對照組無顯著差異。結(jié)論:少量的患者存在輕度轉(zhuǎn)氨酶升高,皮疹和腎功能的損害與依達(dá)拉奉可能相關(guān)，是記錄數(shù)據(jù)中最常見的藥物不良反應(yīng), 其發(fā)生率很低,臨床應(yīng)用較為安全。,《中華神經(jīng)科雜志》 2009 年7 月第 42 卷第 7 期 Chin J Neurol,July 2009,vol.42,NO.7丁新生 印衛(wèi)兵 柏建嶺 等南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院,不良反應(yīng)發(fā)生率匯總,

26、,不良事件發(fā)生率,《中華神經(jīng)科雜志》 2009 年7 月第 42 卷第 7 期 Chin J Neurol,July 2009,vol.42,NO.7丁新生 印衛(wèi)兵 柏建嶺 等南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院,日本多領(lǐng)域研究與應(yīng)用,Cardiovascular Therapeutics 26 (2008) 101–114,日本方面已經(jīng)在急性期腦梗塞、腦出血、顱腦損傷、動脈瘤手術(shù)、腦?？祻?fù)期、心梗術(shù)后、糖尿病周圍病變、肝臟移植、腎病、神