ibd的預測指標ppt課件

1、炎癥性腸病的預測指標,西安楊森醫(yī)學事務部2016.3,內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學藥學專業(yè)人士參考，嚴禁翻印及傳播MED-GAS-CN-0003,2,炎癥性腸?。↖BD）是一類病因尚不十分明確的慢性進展性腸道炎癥疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）、克羅恩?。–D）。其診斷需要綜合臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、內(nèi)鏡、影像學檢查及病理學檢查，并應排除其他原因引起的腸道炎癥。近年來有許多研究涉及各種指標在IBD診斷評估及預后預測中的價值，下面對此進行簡

2、要概括。,CDAI: Crohn’s Disease Activity Index; HBI: Harvey-Bradshaw Index; IBDQ: Inflammatory Bowel Disease Questionnaire; CRP: C-Reactive Protein; FeCa: Fecal Calprotectin; CDEIS: Crohn's Disease Endoscopic Index of Se

3、verity; SES: Simple Endoscopic Score; MRI: Magnetic Resonance Imaging; CT: Computed Tomography; US: Ultrasound,IBD治療中的輔助診斷工具,,1. 基于癥狀 (CDAI, HBI, Mayo),4. 生物標記物(CRP, 糞鈣衛(wèi)蛋白，乳鐵蛋白),2. 內(nèi)鏡評估(CDEIS, SES-CD, UCEIS),3. 橫斷

4、面成像(MRI, CT, US),Papay et al. J Crohns Colitis 2013;7:653-69.,理想化IBD預測標志物,Sands et al. Gastroenterology 2015;149:1275–1285,Non-invasive,Convenient,Rapid,Inexpensive,Reproducible,Specific for disease,Accurate,Precise,Sta

5、ndardized,Available,Stable,Dynamic range,Defined tresholds,Responsive,臨床指標,生物學標志物,遺傳學標志物,目 錄,臨床指標,國內(nèi)一項研究分析了我國CD確診時的臨床特征，并探討CD預后的預測因素。結(jié)果顯示，我國CD患者男性多于女性，確診年齡呈單峰分布；病變部位以L3型為主，L2型相對較少。,6,楊榮萍, 高翔, 何瑤, 等. 克羅恩病預后不良預測因素的研究. 胃腸病

6、學, 2012, 17(3):151-155.,7,確診年齡A3型、疾病行為B2型或B3型、伴隨肛周病變以及初治時需應用系統(tǒng)作用糖皮質(zhì)激素可能是CD患者3年內(nèi)預后不良的預測因素。,楊榮萍, 高翔, 何瑤, 等. 克羅恩病預后不良預測因素的研究. 胃腸病學, 2012, 17(3):151-155.,8,2012年的一項法國大型人群注冊研究回顧分析了IBD的流行病學特征。,該研究評價了CD和UC患者不同年齡組（＜17歲，17～39歲，40

7、～59歲，≥60歲）之間的診斷時臨床表現(xiàn)和自然病程。對于CD患者，較高年齡組的診斷時癥狀較輕，即腹瀉、腹痛、體重減輕及腸外表現(xiàn)較少，表型以單純結(jié)腸病變（L2）和炎癥行為為主；而UC患者中，較高年齡組直腸出血及腹痛較少，中間年齡組的病變范圍更廣。圖示兒童期發(fā)病與老年發(fā)病的CD患者之間病變部位對比。,Gower-Rousseau C, Vasseur F, Fumery M, et al. Dig Liver Dis 2013;45:

8、89–94.,9,意大利的一項多中心研究顯示，年齡大于65歲的IBD患者接受抗TNF制劑治療發(fā)生嚴重感染及死亡的風險高于較年輕患者或相同年齡段接受其他治療的患者。,Cottone M, Kohn A, Daperno M, et al. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2011; 9: 30–35.,10,流行病學數(shù)據(jù)提示吸煙可使CD的風險和嚴重程度增高，但卻可能對UC有保護作用。,一

9、項人群隊列研究發(fā)現(xiàn)：CD患者中47.2%診斷時為當前吸煙者；吸煙與CD風險增高相關（OR 1.96，95%CI 1.63～2.37）；相反，吸煙對UC具有保護作用（OR 0.33，95%CI 0.27～0.41）；吸煙的這一作用與性別和診斷時年齡有關，在年輕成人中最為突出。圖示CD患者中吸煙狀況與疾病行為從炎癥向狹窄/穿透發(fā)展的關聯(lián),Lakatos P L, Vegh Z, Lovasz B D, et al. Inflamm Bo

10、wel Dis 2013;19:1010–1017.,11,有研究者評估了吸煙對健康受試者、CD患者、UC患者單核細胞功能的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)吸煙的CD患者的單核細胞功能受損，分泌趨化因子及細胞因子水平降低；此外，其單核細胞的抗炎/抗氧化保護敏感性降低。圖A為該研究中健康受試者、CD患者、UC患者的基礎及LPS激活IL-8分泌；圖B為考慮吸煙狀況后三者的IL-8分泌對比，可見CD患者中吸煙與不吸煙者之間有顯著差異。,Bergeron V

11、, Grondin V, Rajca S, et al. Inflamm Bowel Dis 2012;18:1101–1111.,12,一項大規(guī)?；仡櫺匝芯坷脮r間相關分析，評估了吸煙對CD患者疾病行為及治療需求的影響。Kaplan-Meier生存分析表明，吸煙者不僅較早發(fā)生肛周病變和狹窄，并且更多使用免疫抑制劑和生物制劑。,Nunes T, Etchevers M J, Domènech E, et al

12、. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2013, 38(7):752–760.,13,有證據(jù)表明某些藥物與新發(fā)IBD風險增加相關。特別是，抗生素已被發(fā)現(xiàn)與CD和UC的發(fā)病存在關聯(lián)。越來越多的研究提示，微生物及其與黏膜免疫系統(tǒng)的相互作用在IBD的發(fā)病機制具有重要作用?？股乜梢鹞⑸镒兓?，可能會潛在導致IBD可見的微生態(tài)失調(diào)和免疫反應異常。,Ungaro R, Bernstein

13、 C N, Gearry R, et al. American Journal of Gastroenterology, 2014, 109(11):1728-1738.,14,有研究者進行了一項人群隊列研究，評估兒童期抗厭氧菌抗生素暴露是否使IBD風險增高。結(jié)果確認了兒童暴露于抗厭氧菌抗生素可使IBD總體發(fā)生風險上升84%。圖A為暴露與未暴露受試者隨年齡增長的IBD患病率；圖B為不同暴露水平（未暴露 vs 抗生素1～2療程 vs

14、超過2療程）受試者隨年齡增長的IBD患病率。,Kronman M P, Zaoutis T E, Haynes K, et al. Pediatrics, 2012, 130(4): e794-e803.,15,上述研究中，抗生素暴露與IBD患病之間的關聯(lián)隨暴露時年齡的增長而降低。,Kronman M P, Zaoutis T E, Haynes K, et al. Pediatrics, 2012, 130(4): e794-e803

15、.,16,2014年發(fā)表的一項薈萃分析評估了抗生素暴露是否為IBD的風險因素。共有11項觀察性研究（8項病例對照研究和3項隊列研究；包括7208例診斷為IBD的患者）被納入分析。暴露于任一抗生素的患者中IBD匯總OR是1.57（95%CI 1.27～1.94）。,Ungaro R, Bernstein C N, Gearry R, et al. American Journal of Gastroenterology, 2014,

16、 109(11):1728-1738.,17,抗生素暴露與CD（OR 1.74，95%CI 1.35～2.23）顯著相關，但是與UC并無顯著相關（OR 1.08，95%CI 0.91～1.27）。,Ungaro R, Bernstein C N, Gearry R, et al. American Journal of Gastroenterology, 2014, 109(11):1728-1738.,48/132 (36%)名 診斷

17、時為B1型的 CD患者5年疾病進展,*The 5-year analysis was done in 132 patients with non-stricturing and non-penetrating disease behavior (B1 Montreal classification) at diagnosis. Advanced disease was defined as having intestinal rese

18、ction, progression in disease behavior, or need for thiopurines. Parentheses indicate 95% CI. Color scheme: blue: 0–9%; green: 10–24%; yellow: 25–49%; orange: 50–74%; red: 75–100% predicted probability of advanced 5-ye

19、ar outcome. §Due to small sample size, age at diagnosis was limited in this matrix to two categories: <30 years and ≥30 years. ASCA: Anti–Saccharomyces Cerevisiae mannan antibodies; GCS, systemic steroids at di

20、agnosis.,Solberg et al. Inflamm Bowel Dis 2014;20:60-8.,風險矩陣模型對于CD患者診斷后5年疾病進展評估,IBSEN,,Parentheses indicate 95% CI. Color scheme: blue: 0–9%; green: 10–24%; yellow: 25–49%; orange: 50–74%; red: 75–100% predicted probabi

21、lity of advanced 10-year outcome. ASCA: Anti–Saccharomyces Cerevisiae mannan antibodies; GCS, systemic steroids at diagnosis.,Solberg et al. Inflamm Bowel Dis 2014;20:60-8.,一共有77/190 (41%) 名患者在10-年內(nèi)需要進行CD相關手術,風險矩陣模型對于10年

22、內(nèi)CD相關手術的評估,IBSEN,生物學標志物,IBD患者中炎癥控制不充分與預后不良相關聯(lián)。盡管內(nèi)鏡檢查仍是評估IBD疾病活動性的黃金標準，但其并非理想的工具，原因包括成本高、可用性限制和并發(fā)癥風險。盡管為此開發(fā)了多個血液、糞便和尿液的檢測指標，但血清CRP、糞鈣衛(wèi)蛋白和糞乳鐵蛋白是當前最有望應用的標志物。,20,MH Mosli, G Zou, SK Garg, et al. Am J Gastroenterol 2015; 11

23、0:802–819.,IBD中的生物學標志物,Sands et al. Gastroenterology 2015;149:1275–1285.,,,,,22,近期發(fā)表的一篇系統(tǒng)綜述及薈萃分析中，作者對CRP、糞鈣衛(wèi)蛋白及糞乳鐵蛋白評估IBD內(nèi)鏡疾病活動性的準確性進行了分析。CRP、糞鈣衛(wèi)蛋白、糞乳鐵蛋白評估內(nèi)鏡下活動性疾病的表現(xiàn),MH Mosli, G Zou, SK Garg, et al. Am J Gastroenterol

24、 2015; 110:802–819.,23,有研究分析發(fā)現(xiàn)，CRP水平早期恢復正常與較好的持續(xù)應答相關，其陽性預測值為63.0%。,Jürgens M, John J M M, Cleynen I, et al. Clinical Gastroenterology & Hepatology, 2011, 9(5):421-427.,24,一項研究評估了糞鈣衛(wèi)蛋白水平能否可靠反映IBD內(nèi)鏡下嚴重程度。左圖示CD患者

25、中糞鈣衛(wèi)蛋白與內(nèi)鏡評分SES-CD之間的相關性；右圖示UC患者中糞鈣衛(wèi)蛋白與Mayo內(nèi)鏡子評分及結(jié)腸炎范圍之間的相關性。,D'Haens G, Ferrante M, Vermeire S, et al. Inflammatory Bowel Diseases, 2012, 18(12):2218–2224.,25,一項前瞻性研究評估了糞鈣衛(wèi)蛋白及乳鐵蛋白預測UC復發(fā)的價值。圖示鈣衛(wèi)蛋白水平升高的患者累積復發(fā)率顯著較高；乳鐵

26、蛋白的結(jié)果也與之相似。,Yamamoto T, Shiraki M, Bamba T, et al. Int J Colorectal Dis 2014; 29: 485-491.,26,一項系統(tǒng)性綜述著眼于10種血清學抗體在IBD診斷及病程預測方面的價值，包括pANCA、ASCA、anti-OmpC、anti-CBir1、anti-I2、ALCA、ACCA、AMCA、anti-L和anti-C。對于IBD的初步診斷，血清學抗體價值有

27、限。臨床數(shù)據(jù)表明它們用于鑒別UC與CD具有更高的價值，雖然在這兩種疾病中也存在明顯血清學應答異質(zhì)性。血清學抗體能有效預測病程。尤其是，聯(lián)合一些抗體的存在及其水平似乎是疾病進展的最強預測因素。,Lani Prideaux, Peter De Cruz, Siew C Ng, et al. Inflamm Bowel Dis 2012;18:1340–1355.,27,各種血清學抗體鑒別IBD vs 健康受試者/其他胃腸道疾病的敏感性、特

28、異性、陽性及陰性預測值,Lani Prideaux, Peter De Cruz, Siew C Ng, et al. Inflamm Bowel Dis 2012;18:1340–1355.,28,各種血清學抗體鑒別CD vs UC的敏感性、特異性、陽性及陰性預測值,Lani Prideaux, Peter De Cruz, Siew C Ng, et al. Inflamm Bowel Dis 2012;18:1340–1355.,

29、29,一項研究通過對歐洲癌癥與營養(yǎng)前瞻性調(diào)查（EPIC）中大量受試者的長期隨訪，評估了血清學標志物作為CD及UC預測因素的價值。下圖顯示各種標志物及其聯(lián)合預測CD與UC的ROC曲線。,F. van Schaik, B. Oldenburg, A. Hart, et al. Gut 2013;62:683–688.,30,不同研究中血清學標志物的陽性率、敏感度、特異度相差較大，這與實驗室檢測方法、種族、年齡有一定的關系。有研究者比

30、較了血清標志物在高加索人群和香港漢族人群中的差異，發(fā)現(xiàn)香港漢族UC患者中pANCA陽性率低于高加索人，香港漢族CD患者中ALCA、ACCA、AMCA低于高加索人，而AMCA抗體在香港漢族UC患者及正常人群中的陽性率高于高加索UC患者。,Prideaux L, Kamm M A, Cruz P D, et al. World Journal of Gastroenterology, 2013, 19(37):6207-6213.,31,國

31、內(nèi)一項研究中探討了抗釀酒酵母抗體（ASCA）、大腸埃希菌外膜孔道蛋白 C 抗體（anti-Omp C）、熒光假單胞菌相關序列 I2抗體（anti-I2）、細菌鞭毛蛋白抗體（anti-CBirl）在 IBD 診治中的臨床意義。結(jié)果發(fā)現(xiàn)ASCA 陽性對于中國 IBD 患者的檢測有一定意義，檢測 anti-I2可用于ASCA陰性CD患者的輔助診斷。anti-OmpC和anti-CBirl由于敏感度和陽性率均較低，對于國人診斷 IBD，以及鑒

32、別 UC 和 CD 意義不大。各血清抗體鑒別克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎的診斷價值,俞靜華, 單國棟, 樓濱,等. 血清抗微生物抗體檢測對炎癥性腸病診斷的臨床意義. 中華消化雜志, 2014 (10): 675-679.,32,不同組中各血清抗體的陽性率比較,俞靜華, 單國棟, 樓濱,等. 血清抗微生物抗體檢測對炎癥性腸病診斷的臨床意義. 中華消化雜志, 2014 (10): 675-679.,33,展望未來，血清學抗體可能因其預測病程的

33、作用被更廣泛地應用，并可能獨立于傳統(tǒng)的方法。血清學抗體有可能在CD和UC的診斷和預測中發(fā)揮關鍵作用。將它們與臨床、內(nèi)鏡、組織學、影像學、遺傳和微生物標記物整合，可能提供理想的個體化IBD管理。,Lani Prideaux, Peter De Cruz, Siew C Ng, et al. Inflamm Bowel Dis 2012;18:1340–1355.,遺傳學標志物,遺傳學研究對于揭示IBD的發(fā)病機制有著重要作用，隨著全基因

34、組關聯(lián)研究（GWAS）的開展，已有超過163個位點被確定為IBD的易感基因位點。近年來，歐美多個GWAS和深度重復測序發(fā)現(xiàn)IL23/Th17細胞通路中多個基因與IBD發(fā)病顯著相關。大量的西方研究證實IL23R是IBD的易感基因，然而亞洲尤其東亞的研究成果與西方存在較大差異。,34,王曉兵, 張小敏, 夏冰. 東方人群炎癥性腸病的易感基因. 醫(yī)學新知雜志, 2015(4):268-273.,35,我國學者在漢族人群中開展的一項研究表明，

35、已知的35個IL23R SNP均與CD不相關，而新的非同義位點rs11465788與CD易感性相關。,Chen B, Zeng Z, Wu X, et al. Journal of Genetics, 2009, 88(2):191-196.,36,腫瘤壞死因子樣配體1A（TL1A）是腫瘤壞死因子超家族成員之一，大量證據(jù)支持TL1A在IBD發(fā)病中的重要作用。遺傳學研究支持TL1A與IBD相關。TL1A是目前發(fā)現(xiàn)的唯一與亞洲及高加索人種

36、IBD均相關的易感基因。研究發(fā)現(xiàn)在日本人和韓國人中TL1A基因多態(tài)性與CD相關。,王曉兵, 張小敏, 夏冰. 東方人群炎癥性腸病的易感基因. 醫(yī)學新知雜志, 2015(4):268-273.,37,已有報道顯示MICA/B多態(tài)性與IBD相關。,王曉兵, 張小敏, 夏冰. 東方人群炎癥性腸病的易感基因. 醫(yī)學新知雜志, 2015(4):268-273.,38,NOD2/CARD15是第一個被發(fā)現(xiàn)的IBD易感基因，在西方人群中其已被證實C

37、D發(fā)病的獨立危險因素，大約20%的白種人和猶太人可發(fā)現(xiàn)有意義的基因突變，但在亞洲尤其是東亞，還沒有發(fā)現(xiàn)與疾病相關的主要突變位點。,王曉兵, 張小敏, 夏冰. 東方人群炎癥性腸病的易感基因. 醫(yī)學新知雜志, 2015(4):268-273.,39,2012年發(fā)表的一篇系統(tǒng)綜述及薈萃分析評估了亞洲IBD患者人群中的易感基因，并比較了亞洲與歐洲人群之間的差異。下表概括了歐洲和亞洲IBD患者之間IBD基因變異的效應大小差異。,Siew C.

38、Ng, Kelvin K.F. Tsoi, Michael A. Kamm, et al. Inflamm Bowel Dis 2012;18:1164–1176.,IBD的遺傳標記變革,Yamamoto-Furusho and Fonseca-Camarillo. Inflamm Bowel Dis. 2015;21:2683-95.,IBD Risk alleles (SNPs)Predicting phenotype,基因表達譜

39、預測對于特殊治療的反應（藥物基因?qū)W）,IBD預測指標的過去，現(xiàn)在，未來,血清學抗體區(qū)分CD,UC,IBS應用急性期反應物來評估炎癥，如CRP, ESR ? 特異性低.,應用血清及糞便標志物來輔助鑒別診斷.糞便標志物作為粘膜炎癥的預測指標，減少了內(nèi)鏡檢查的次數(shù)應用生物標志物可對治療的早期應答及未來復發(fā)進行評估預測,廣泛應用生物標志物進行疾病監(jiān)測、優(yōu)化治療及預測復發(fā).生物標志物緩解作為治療目標應用標志物（基因?qū)W）檢測患者