nsaid相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治

1、非甾體類抗炎藥相關(guān)性胃十二指腸損害的預(yù)防與治療,廣東同江醫(yī)院消化內(nèi)科林海,腫瘤,外科,血管,NSAIDS,風(fēng)濕,呼吸,心內(nèi),目前NSAIDs廣泛用于臨床所涉及的學(xué)科:,消化,神經(jīng),讓阿司匹林更廣泛地服務(wù)于大眾,美國邁阿密大學(xué) Hennekens教授,NSAIDs廣泛用于臨床但副作用大大限制了其使用,,Frilling:未使用的重要原因 擔(dān)心其不良反應(yīng),,風(fēng) 險,效 益,每5000例接受阿

2、司匹林治療的患者中，會出現(xiàn)1例嘔血病例,但阿司匹林每治療1000例患者，每年就會阻止19例嚴(yán)重血管事件的發(fā)生,^,弊,利,主要副作用?糜爛性食道炎、食道潰瘍?糜爛性胃炎:半數(shù)內(nèi)鏡下 ?消化性潰瘍:10-25% ?上消化道出血:1-2%,,糜爛性食道炎及潰瘍形成,8,糜爛性胃炎及潰瘍形成,9,致 病 機(jī) 制,,NSAID對胃粘膜的損傷機(jī)制,局部作用:滲透到粘膜上皮細(xì)胞內(nèi)

3、 系統(tǒng)作用:,,花生四烯酸,前列腺素,COX,生理,病理炎癥,,,1,2,阿斯匹林,,,,,,,,,NASID損害的局部作用,胃內(nèi)pH＜2.5 ?非離子化NASID?離子化NASID ? ? 細(xì)胞能量代謝及離子轉(zhuǎn)運(yùn)抑制 ? ? 細(xì)胞膜通透性

4、 ? ? H＋反彌散?黏膜損害,NSAID損害的系統(tǒng)作用,NASID ? ? 微血管損害 COX1 ? ? 前列腺素合成? 中性粒

5、細(xì)胞黏附 ?黏液、表面磷脂 ?上皮修復(fù) ? ?HCO3分泌 微血管缺血 ?胃黏膜血流量 ? ? 自由基增加 ? 黏膜損害,NS

6、AIDs—胃粘膜損傷,臨床特點(diǎn)內(nèi)鏡下胃粘膜損傷程度與臨床癥狀相關(guān)性差無癥狀或無痛 15~36%以并發(fā)癥起病 58%一項(xiàng)低劑量Aspirin無消化道癥狀志愿者內(nèi)鏡結(jié)果發(fā)現(xiàn)糜爛或潰瘍病變占48%PU以胃潰瘍?yōu)槎?潛在的致命性出血性潰瘍,NSAIDs導(dǎo)致胃粘膜損傷高危因素,服用NSAID者增加4~6倍胃腸道損傷的風(fēng)險,NSAIDs—胃粘膜損傷風(fēng)險,用藥時間好發(fā)階段：治療最初的3個月＜1月內(nèi)危險指數(shù)9.8 ，且劑量依賴性＞1

7、月危險指數(shù)2.8長期使用　 發(fā)生率增加,NSAIDs—胃粘膜損傷風(fēng)險,2，劑型胃腸外給藥（肌注，肛栓劑）腸溶Aspirin片劑,劑型并不能改變其胃粘膜損害危險,爭議!!!,劑量增加是否加重不良反應(yīng)？？？,NSAIDs—胃粘膜損傷風(fēng)險,3，劑量劑量與危險指數(shù)正相關(guān)高劑量＝＞２倍常規(guī)劑量，風(fēng)險增加低劑量Aspirin也可發(fā)生,低劑量Aspirin的安全性？,觀察903例心血管疾病長期服用Aspirin患者低劑量 7

8、5～225mg/d平均隨訪45月,上消化道出血住院41例(4.5%)危險因素有PU或UGI出血史(RR 3.1)Aspirin劑量〉100mg/d (RR 1.8)安全因素同時服用抑酸藥(RR 0.22)同時服用硝酸鹽類藥物(RR 0.73),Serrano P, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:1945-53,,,Weil et al 1995,Aspirin,

9、 alone or with another NSAID, increases the risk of upper GI complications,,NSAIDs—胃粘膜損傷風(fēng)險,NSAID藥物種類非選擇性　吲哚美辛、布洛芬、Aspirin有選擇性　美洛西康、尼美舒利　　　高選擇性 COX-2抑制劑　昔布類,,非選擇性NSAIDs發(fā)生GI損傷風(fēng)險,Ann Rheum Dis 2004；637：59,,CO

10、X-2抑制劑,隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)薈萃分析GI風(fēng)險低于傳統(tǒng)的NSAID特別是嚴(yán)重的致死性的GI并發(fā)癥危險性明顯減少心血管事件風(fēng)險增加（羅非昔布，塞來昔布）心肌梗塞、血管栓塞潛在預(yù)防結(jié)腸腺瘤發(fā)展,,NSAIDs—胃粘膜損傷風(fēng)險,Hp與NSAID相互獨(dú)立的危險因子，兩因素共存顯著增加消化性潰瘍出血的危險性（6.13倍）根除Hp期望預(yù)防消化性潰瘍復(fù)發(fā)根除Hp對長期服用NSAID者有益處，但不足以預(yù)防其相關(guān)潰瘍病復(fù)發(fā),,怎

11、樣預(yù)防副作用？?,患者一定要用嗎？？,心內(nèi)醫(yī)生,消化醫(yī)生,預(yù)防NSAIDs的副作用,攻擊因子 胃酸/胃蛋白酶 幽門螺桿菌感染 NSAID 吸煙,防御因子 粘液-碳酸氫鹽屏障 粘膜屏障 粘膜血流 前列腺素 上皮細(xì)胞新生,,,攻擊因子增強(qiáng),防御因子減弱,攻擊因子增強(qiáng) + 防御因子減弱,,,,,,,,格 言 無酸便無潰瘍。 無酸，無Hp, 便無潰瘍。 NSAID潰瘍,消化性潰瘍病因認(rèn)識的演變,胃

12、酸在NSAID引起的損傷起主要作用因此控酸是治療和防止NSAID相關(guān)的胃腸道副反應(yīng)的關(guān)鍵,有效的酸控制對非甾體類抗炎藥相關(guān)的副作用的控制至關(guān)重要,1，胃粘膜保護(hù)劑:米索前列醇2，抑酸劑:PPI及H2R拮抗劑3，根除HP4，COX2抑制劑替代NSAIDs,,常用抑酸藥,? H2-受體拮抗劑：H2RA（ Histamine-2 Receptor Antagonists)

13、 西米替丁、雷尼替丁 法莫替丁、尼扎替丁?質(zhì)子泵抑制劑： PPI（Proton Pump Inhibitors） 奧美拉唑、蘭嗦拉唑 愛索鎂拉唑 泮妥拉 唑、拉貝拉唑,,傳統(tǒng)NSAIDs 和COX-2抑制劑比較？,傳統(tǒng)NSAIDs抗炎鎮(zhèn)痛效果好經(jīng)

14、濟(jì)NSAIDs相關(guān)性GI病風(fēng)險增加心血管事件降低NSAIDs 對心血管有保護(hù)作用,選擇性COX-2抑制劑存在相關(guān)性GI風(fēng)險下降抗炎鎮(zhèn)痛效果不如傳統(tǒng)NSAIDs心血管事件風(fēng)險增加價格昂貴，用在高危組,1,立即停用NSAID，常規(guī)劑量及療程PPi,2,情況不允許可換用特異性COX2抑制劑,3,不能停用NSAID，常規(guī)選用PPi（H2R效果差）,4,同時檢測HP，并根除,5,潰瘍愈合后,如不能停用NSAID，常規(guī)選用PPi或米索

15、前列醇,NSAID潰瘍的預(yù)防,長期NSAID 爭議 PPI預(yù)防,,長期用NSAID的潰瘍高危人群；既往潰瘍病史、 同時用抗凝藥或激素 高齡或嚴(yán)重伴隨病常規(guī)選用PPi或米索前列醇，其他藥物效果差，不推薦使用。,已明確的:,Seager & Hawkey 2001,1,非選擇性:COX1， COX2 抑制作用2,COX2選擇性抑制劑: 吡洛昔康等，但并未減低出血

16、3,COX2特異性抑制劑: Celecoxib, Rorecoxib阿司匹林對心腦血管的預(yù)防作用－ 主要為COX1 的抑制，不能被更安全的COX2選擇性抑制劑替代,NSAIDS,,NSAIDs致下消化道粘膜損傷,心內(nèi)醫(yī)生重視不夠?。?！,消化醫(yī)生重視不夠?。?！,NSAID 常?？梢詫?dǎo)致下消化道的潰瘍、狹窄、結(jié)腸炎和加重炎癥性腸病。主要是由小腸鏡和大腸鏡的檢查發(fā)現(xiàn)。常發(fā)生于右側(cè)大腸NSAID 對大腸有利有弊

17、，它可以降低腸癌的發(fā)生率，促進(jìn)結(jié)腸息肉萎縮如果停用藥物可以使?jié)冃迯?fù)。,,41例膠囊內(nèi)鏡研究，21例NSAID使用者小腸潰瘍71％；對照組10％,在一項(xiàng)調(diào)查研究中，15例長期服用NSAID有47％患有小腸潰瘍。在一項(xiàng)大于700例的研究中，有8.4％的患者存在小腸潰瘍（對照組0.6％ p<0.01）長期用藥易發(fā)生,,其機(jī)制不明：但是前列腺素的抑制將不是主要原因。藥物在局部粘膜所導(dǎo)致的通透性的改變推測為主要致病機(jī)制。

18、出血的機(jī)制主要還是緣于抗凝機(jī)制－通過抑制環(huán)氧化酶影響血小板的凝血機(jī)制。,,NSAIDs酸性成分直接損傷膜磷脂損傷線粒體,細(xì)胞能量耗竭、大量自由基產(chǎn)生破壞細(xì)胞間結(jié)構(gòu)完整性,腸道粘膜通透性增加黏膜屏障受損,,,,NSAIDs—小腸粘膜損傷,小腸潰瘍小腸出血蛋白質(zhì)丟失性腸病回腸吸收功能障礙、腸通透性升高,服用NSAIDs患者，胃鏡檢查未發(fā)現(xiàn)胃黏膜損傷, 如出現(xiàn)不明原因的貧血及低白蛋白血癥,應(yīng)注意是否存在NSAIDs相關(guān)性腸

19、??！,預(yù)防:COX2抑制劑,英國:8076例使用NSAIDs的患者隨機(jī)雙盲 1年后下消出血消炎痛: 0.9%COX2抑制劑 0.41%(ROFECOXIL ),,NSAIDs相關(guān)性腸病的防治,停用NSAIDs 癥狀和組織學(xué)改變可在幾天內(nèi)改善缺乏療效確切藥物和循證醫(yī)學(xué)資料水楊酸制劑有一定效果SASP、新型5-ASA制劑皮質(zhì)激素硫糖鋁抗菌素 無