nasids相關(guān)胃腸道損傷的ppi應(yīng)用

1、鄒多武第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科,NSAIDs及阿司匹林相關(guān)胃腸道損傷的防治,一位NSAIDs使用者的遭遇,澳籍華人，女性，73歲腹部不適2天，嘔血、黑糞伴暈厥1天入院2年前診斷冠心病，每日服用阿司匹林100mg一周前回國(guó)，5天前拔牙后疼痛，服用扶他林片50mg，每日2次貧血貌，心率102次/分，Hb75g/L,診斷？,NSAIDs相關(guān)潰瘍,討論的問(wèn)題,胃腸道損傷的流行病學(xué)胃腸道損傷的發(fā)病機(jī)制胃腸道損傷的危險(xiǎn)因素胃腸道

2、損傷的防治,消化性潰瘍流行病學(xué),人群中約10%在其一生中患過(guò)消化性潰瘍消化性潰瘍?cè)谖覈?guó)人群中的發(fā)病率尚無(wú)確切的流行病學(xué)調(diào)查資料占國(guó)內(nèi)胃鏡檢查人群的10.33%～32.58%男性多于女性，其比例為2~5:1臨床上十二指腸潰瘍多于胃潰瘍，兩者之比約為3:1,1029例健康志愿者胃鏡所見(jiàn),,胃,Zou DW. 2009 DDW,1029例健康志愿者胃鏡所見(jiàn),,PU 占 19.25%,十二指腸,Zou DW. 2009 DDW,潰瘍

3、出血的病死率,病死率～10%,ASGE National Survey 1978-79,消化性潰瘍病因變遷,近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)： 幽門螺桿菌(Hp)感染 非甾體抗炎藥(NSAID) 是消化性潰瘍的最常見(jiàn)的病因。 95%以上的消化性潰瘍與這兩者有關(guān)。,Kato M,et al. Position of NSAIDs in causal factors of peptic ulcer. Nippon R

4、insho. 2007;65(10):1760-7.,阿司匹林于1889年三月六日獲專利，于1899年由 Bayer藥業(yè)生產(chǎn)。,Felix Hoffmann,阿司匹林面世,Non-steroidal anti-nflammatory drugs (NSAIDs),全球處方量第一一億五千萬(wàn)人藥物不良反應(yīng)明顯占三分之一,阿斯匹林引起消化性潰瘍,Douthwaite AH & Lintott GA Gastroscopic o

5、bservation of the effect of aspirin and certain other substances on stomach. Lancet 1938; ii:1222-1225.,NSAIDs導(dǎo)致的胃腸道損害,NSAIDs 所致胃腸道損害,deaths,,,,,,17,000,107,000,hospitalizations,1-1.5 ％,GI ulcer complication in persons t

6、ake traditional NSAIDs,greatest clinical impact,The analyses from USALaine L. Gastroenterology, 2001, 120: 594-606.,,Hospitalisations/1000 person-years,Age (years),Gutthann SP, et al. Epidemiology, 1997, 8:18-24.,NSAID

7、s所致GI副作用增加住院率,1156例PU并發(fā)出血誘因分析,魏紹華,李兆申等. 第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào) 1998,Tramèr MR et al. Pain. 2000;85:169-182.,5名患者中有1人發(fā)生內(nèi)窺鏡下潰瘍68名患者中有1人發(fā)生癥狀性潰瘍145名患者中有1人發(fā)生出血性潰瘍1200名患者中有1人死于出血性潰瘍,非選擇性NSAIDs會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重后果,NSAID相關(guān)上消化道住院率及死亡率(美國(guó)),,Singh, T

8、riadafilopoulos. J Rheumatol. 1999;26:18-24; Singh et al. Arch Intern Med. 1996;156:1530-1536.,Wheatley et al. BMJ. 1990:301:272; Lau et al. Gastrointest Endosc. 1998;47:AB 87; Rockall et al. J R Soc Med. 1998;91:518-

9、523; Lanas et al. Am J Gastroenterol. 2005;100:1685-1693.,NSAID相關(guān)潰瘍出血死亡率,約10 % 的患者可能出現(xiàn)死亡,消化不良:25 - 50%與并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有明確的聯(lián)系,NSAIDs相關(guān)的上消化道不良事件的風(fēng)險(xiǎn)分層,Graham, Ann Intern Med 1993; 119: 257 Langman et al, Lancet 1994; 343: 10

10、75Larkai et al, J Clin Gastroenterol 1989; 11: 158 Silverstein, Ann Intern Med 1995; 123: 241Silverstein et al. JAMA 2000 Bombardier et al. N Eng J Med 2000,㈠內(nèi)源性前列腺素（PGs）缺乏,Dig Dis Sci 2002,發(fā)生機(jī)制,㈡NSA

11、IDs對(duì)黏膜的直接毒性作用,NSAIDs多呈弱酸性, 在胃內(nèi)酸性環(huán)境下呈脂溶性非離子狀態(tài), 自由彌散出入黏膜上皮細(xì)胞, 造成細(xì)胞滲透性增加在細(xì)胞內(nèi)接近中性的環(huán)境中, 藥物離解度增加, 形成大量的H+, 可直接產(chǎn)生細(xì)胞毒作用, 干擾細(xì)胞代謝, 導(dǎo)致細(xì)胞死亡, 破壞上皮細(xì)胞層的完整性 NSAIDs也可在胃腔內(nèi)形成大量的H+, 與黏液層中的HCO3-作用, 產(chǎn)生CO2, 削弱黏液HCO3-對(duì)胃黏膜的保護(hù)屏障, 使胃黏膜易于被H+、Hp及

12、胃蛋白酶等侵襲性因子侵襲而遭受破壞,發(fā)生機(jī)制,㈢胃的高動(dòng)力狀態(tài),引發(fā)潰瘍劑量的所有NSAIDs都可增加胃運(yùn)動(dòng)胃高動(dòng)力狀態(tài)會(huì)引起 微血管紊亂 中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用增加 粘膜血流暫時(shí)性減少 粘膜對(duì)損傷的抵抗力降低阿托品可抑制胃高動(dòng)力狀態(tài)，抑制消炎痛誘導(dǎo)的胃損傷,Aliment Pharmacol Ther 2002,發(fā)生機(jī)制,㈣中性粒細(xì)胞的作用,中性粒細(xì)胞被趨化因子募集到損傷部位，參與炎癥

13、反應(yīng)的放大過(guò)程中和中性粒細(xì)胞本身并不足以阻止損傷發(fā)生，但可以從整體上降低損傷的程度中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)是繼胃高動(dòng)力狀態(tài)之后的事件，并非損傷的始發(fā)因素,Gut 1999,發(fā)生機(jī)制,1 Masferre JL, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1994 April 12; 91(8): 3228-3232 2.楊世杰主編. 藥理學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2001. 3.金有豫主編. 藥理學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2001

14、,NSAIDs消化道損傷發(fā)生機(jī)制,NSAID相關(guān)的消化系統(tǒng)并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素,,,,,,,,,,2.2,5.6,6.1,6.4,7.0,9.0,13.5,0,15,類固醇,年齡>70歲,沒(méi)有潰瘍并發(fā)癥史,抗凝劑,大劑量使用NSAIDs,使用多種NSAIDs,有潰瘍并發(fā)癥史,潰瘍發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的比值比（OR）,3.6,SSRIs,,老年患者更易感,O.R.,年齡（歲）,Henry D, Gastroenterol 1993,644例病人與

15、1268例對(duì)照研究,2.0,3.0,4.2,Women O.R. 5.4 Men O.R. 1.9,老年人更具危險(xiǎn)性,患關(guān)節(jié)炎的可能性大患其他內(nèi)科疾病的可能性大使用多種藥物可能性大,在西方國(guó)家65歲以上人群 10?20%服用NSAIDs,Hp感染增加潰瘍危險(xiǎn)性,% 潰瘍病人,NSAID+Hp+,NSAID+Hp-,NSAID-Hp+,NSAID-Hp-,,,,,,,O.R. 2.4,O.R. 2.1

16、,Huang et al. Lancet 2001,Meta-analysis of 12 studies consistingof 1901 patients,小劑量阿斯匹林更安全,Kelly JP, BMJ 1996,Multivariate相對(duì)危險(xiǎn)度,Plain Enteric-coated Buffered,UGI Bleeding,,,,,,,傳統(tǒng)NSAIDs與阿斯匹林的區(qū)別,,,,,,,

17、,,HpAspirinHp+AspirinHpNSAIDHp+NSAID,3.3(1.7-6.4),3.3(1.7-6.4),8.9(2.6-30.8),23.0(8.4-63.0),11.9(3.1-46.1),13.3(4.4-40.0),1 10 20,Hawkey 1997,相對(duì)危險(xiǎn)度,應(yīng)用NSAIDs并發(fā)潰瘍的危險(xiǎn)因素,年齡> 60歲

18、有消化性潰瘍史大劑量或應(yīng)用多種NSAIDs合并使用類固醇藥物合并使用抗凝劑伴心血管病或腎病伴幽門螺桿菌感染,Am J Gastroenterol 1998,減少NSAIDs相關(guān)潰瘍的策略,用非NSAID止痛藥盡可能小劑量選擇性COX-2抑制劑聯(lián)合抗?jié)兯幬锔拈T螺桿菌,塞來(lái)昔布vs雙氯芬酸: P=.002.,天,,,塞來(lái)昔布 100mg Bid (n=545),安慰劑 (n=200),雙氯芬酸 50mg Bid (n

19、=341);Tid(n=199),18,16,14,12,10,8,6,4,2,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,,,,,,,,塞來(lái)昔布vs安慰劑: P=.422.,上消化道耐受性復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率(%),1 McKenna F et al. Clin Exp Rheumatol. 2002;20:35-43.,上消化道耐受性復(fù)合終點(diǎn)：消化不良、惡 心、腹痛,塞來(lái)昔布上消化道耐受性復(fù)合終點(diǎn)發(fā)

20、生率較雙氯芬酸降低37%,治療第6周時(shí),上消化道耐受性：塞來(lái)昔布明顯優(yōu)于雙氯芬酸,優(yōu)于非選擇性NSAIDs,相對(duì)風(fēng)險(xiǎn) (95% CI),塞來(lái)昔布（200-400mg/d）和非選擇性NSAIDs導(dǎo)致的上消化道不良事件比較1,差于非選擇性NSAIDs,1 Moore RA, et al. Arthritis Research & Therapy 2005, 7: R644-R665,31項(xiàng)薈萃分析：探討塞來(lái)昔布治療OA/RA不良事

21、件的發(fā)生率。薈萃分析了2003年10月以前，全部關(guān)于塞來(lái)昔布治療關(guān)節(jié)炎的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，共計(jì)31項(xiàng)。納入患者39,605例，平均用藥時(shí)間7個(gè)月。,上消化道耐受性：塞來(lái)昔布明顯優(yōu)于非選擇性NSAIDs,CLASS研究: COX-2s vs 傳統(tǒng)NSAIDs 聯(lián)合或不聯(lián)合阿司匹林,上消化道潰瘍并發(fā)癥(%),P = 0.09,P = 0.04,P = 0.92 (NS),,,,,,,,,,,,,,,,0,0.5,1,1.5,2,2.

22、5,總體人群,未使用阿司匹林的人群,使用阿司匹林的人群,,,,N = 8059.CLASS = 關(guān)節(jié)炎患者長(zhǎng)期使用塞來(lái)昔布的安全性研究; NS = 無(wú)顯著性.Silverstein et al. JAMA. 2000;284:1247-1255.,COX-2選擇性抑制及是否會(huì)導(dǎo)致上消化道臨床事件？,COX-2, 2型環(huán)氧酶; RR, 相對(duì)風(fēng)險(xiǎn); CI, 置信區(qū)間.羅非昔布25mg與安慰劑對(duì)比的雙盲、隨機(jī)臨床試驗(yàn);

23、隨訪時(shí)間: 2.7年.Lanas A, et al. Gastroenterology. 2007:152:490-97,1. Goldstein JL et al. Presented at: American College of Rheumatology 68th Annual Scientific Meeting; October 17-21, 2004; San Antonio, Tex. Abstract L12.,小腸

24、損傷平均數(shù)（個(gè)/人）,下消化道安全性，塞來(lái)昔布＞非選擇性NSAIDs+PPI,塞來(lái)昔布200mg Bid(n=109),布洛芬800mg Tid +奧美拉唑20mg Qd(n=112),安慰劑(n=113),較布洛芬+奧美拉唑低71%1,,低71%,健康志愿者服用塞來(lái)昔布2周，小腸損傷發(fā)生率,408例健康志愿者參加的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的前瞻性研究。分別接受塞來(lái)昔布、布洛芬合用奧美拉唑、安慰劑治療2周。比較各組間小腸

25、粘膜損傷情況。,P<.001,,,,P=0.914,預(yù)防ASA/NSAID誘發(fā)性潰瘍和并發(fā)癥的效果,PPI對(duì)NSAID胃病高危人群的預(yù)防作用顯著降低用NSAIDs 6月后再出血率（4% vs. 19%) New Eng J Med 2001顯著降低用Aspirin 1年后再出血率（2% vs. 15%) New Eng J Med 2002,質(zhì)子泵阻滯劑(PPIs)的作用,1429 H. pylori陰性受試者

26、年齡> 60歲或具有潰瘍病史,使用NSAID和COX-2抑制劑的高風(fēng)險(xiǎn)患者行PPI聯(lián)合治療,6個(gè)月中患者的潰瘍發(fā)病率(%),? P < .01 vs 安慰劑? P < .001 vs 安慰劑,?,?,?,?,* NSAID, 傳統(tǒng)NSAID或COX-2選擇性抑制劑 + ASA.Scheiman J, et al. Am J Gastroenterol. 2006;101:1-10.,6個(gè)月的潰瘍累計(jì)發(fā)生率,Cha

27、n FK, et al. Gastroenterol. 2004;127:1038-1043.Chan FK, et al. N Engl J Med. 2002;347:2104-2110.,對(duì)有潰瘍出血史的患者，COX-2抑制劑或PPI+NSAID是否足夠好？,潰瘍出血,內(nèi)鏡下潰瘍,所有潰瘍,排除使用小劑量阿司匹林的患者,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,5,19,24,21,6,26,32,31,0,5,10,15

28、,20,25,30,35,%,,賽來(lái)昔布,,雙氯芬酸+奧美拉唑,H pylori陰性關(guān)節(jié)炎患者的潰瘍出血的復(fù)發(fā),N = 273，隨機(jī)前，確認(rèn)所有受試者都存在已治愈的潰瘍并進(jìn)行HP根除術(shù)。*P = 0.0004; ?P = 0.004; 埃索美拉唑+塞來(lái)昔布 vs 安慰劑+塞來(lái)昔布(對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)).Chan FK, et al. Lancet 2007:369:1621-26.,12個(gè)月內(nèi)潰瘍?cè)俪鲅?(%),關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者使

29、用塞來(lái)昔布 與 使用奧美拉唑聯(lián)合雙氯芬酸 的比較研究（CONDOR）：一項(xiàng)隨機(jī)性試驗(yàn),有臨床意義的上消化道/下消化道事件 (CSULGIE) 的試驗(yàn)終點(diǎn),拓展了傳統(tǒng)的“穿孔、梗阻和出血” (POB) 試驗(yàn)終點(diǎn)包括下消化道事件（小腸/大腸），如：梗阻、穿孔、出血和有臨床意義的失血有臨床意義的失血是指：Hgb下降≥ 2g或Hct下降≥10%,Chan FK, et al. J Rheumatol. 2010;37:167–174.,C

30、ONDOR研究: CSULGIE部分,胃/十二指腸、小腸或大腸的出血胃出口梗阻胃/十二指腸、小腸或大腸的穿孔由消化系統(tǒng)疾患所致的或懷疑源于消化系統(tǒng)的有臨床意義的貧血HgB下降≥20 g/L , 或者Hct下降≥10%原發(fā)部位未知的急性消化道出血,Chan FK, et al. Lancet. 2010;376(9,736):173–179.,試驗(yàn)人群,,Chan FK, et al. J Rheumatol. 2010;37

31、:167–174.,OA -骨關(guān)節(jié)炎R(shí)A – 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,CONDOR研究: 試驗(yàn)結(jié)果,諸如穿孔和出血等消化系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率相對(duì)較低,Chan FK, et al. Lancet. 2010;376(9,736):173–179.,CONDOR研究: 試驗(yàn)結(jié)果,,Chan FK, et al. Lancet. 2010;376(9,736):173–179.,NSAIDs和心血管風(fēng)險(xiǎn),對(duì)于存在心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者，臨床醫(yī)生應(yīng)該慎重

32、使用COX-2選擇性抑制劑可能存在“劑量反應(yīng)”可能有“更加安全的”療法沒(méi)有證據(jù)顯示阿司匹林能夠消除心血管風(fēng)險(xiǎn)，但消化系統(tǒng)收益卻明顯消弱了部分非選擇性NSAIDs也有可能增加心血管風(fēng)險(xiǎn)缺乏適當(dāng)?shù)难芯枯疗丈黠@是個(gè)例外對(duì)于任何藥物，都需要權(quán)衡其的潛在風(fēng)險(xiǎn)和收益,綜合分析，不同組合，相互兼顧,Chan FKL, APDW2007,NSAIDs選擇的原則,小劑量ASA預(yù)防CV疾患的收益和風(fēng)險(xiǎn),‘對(duì)于二級(jí)預(yù)防，抗血小板治療的收益明顯

33、大于風(fēng)險(xiǎn)’‘對(duì)于以往未患病人群進(jìn)行的初級(jí)預(yù)防來(lái)說(shuō)，阿司匹林可以降低梗塞事件，但凈收益尚不明確。這種收益需要與其導(dǎo)致的出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行權(quán)衡’Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Lancet 2009; 373: 1849-60

34、 ASA =乙酰水楊酸; CV = 心腦血管,使用小劑量ASA的高?；颊咝蠵PI治療能夠降低再出血風(fēng)險(xiǎn),*p=0.008Lai KC, et al. N Engl J Med 2002;346:2033,1年內(nèi)潰瘍并發(fā)癥的再?gòu)?fù)發(fā)率 (%),,,14.8,1.6*,ASA +蘭索拉唑30 mg,ASA +安慰劑,,,n=61,n=62,ASA +埃索美拉唑能夠有效阻

35、止?jié)兂鲅膹?fù)發(fā),Chan et al. N Engl J Med. 2005;352:238-44,ASA + 埃索美拉唑,氯吡格雷,p=0.001,(95% CI, 0 – 2.0),(95% CI, 4.1 – 13.1),,,8.6,0.7,,,,,N=161,N=159,OBERON研究: 服用小劑量阿司匹林的病人使用埃索美拉唑預(yù)防消化性潰瘍,目的：對(duì)于存在潰瘍風(fēng)險(xiǎn)且服用小劑量阿司匹林的患者，評(píng)價(jià)埃索美拉唑（20或40mg/

36、d）與安慰劑相比是否能夠降低消化性潰瘍的發(fā)病率研究設(shè)計(jì)：國(guó)際性、隨機(jī)、盲態(tài)、平行、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)入組標(biāo)準(zhǔn)(至少符合下列1個(gè)條件):,Scheiman JM, et al. Heart. 2011; Epub ahead of print.,日均使用小劑量阿司匹林(75-325)年齡≥65歲年齡≥18歲且存在簡(jiǎn)單性消化潰瘍年齡≥60歲且使用小劑量阿司匹林年齡≥60歲且患有穩(wěn)定性的冠脈疾病年齡≥60歲且主訴存在需要內(nèi)鏡治療的上

37、消化道癥狀；基線時(shí)內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)存在≥5個(gè)胃和/或十二指腸糜爛病灶,26周結(jié)果,小劑量阿司匹林的高危患者，埃索美拉唑（20mg和40mg）顯著降低了 (P<.0001) 消化性潰瘍的發(fā)病率（1.1%和1.5% VS 7.4%）,Scheiman JM, et al. Heart. 2011; Epub ahead of print.,隨機(jī)臨床試驗(yàn)中使用小劑量ASA的病人出現(xiàn)消化不良或GERD癥狀的情況,基線:,消化不良癥狀*,GE

38、RD癥狀*,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,缺乏,存在,缺乏,存在,出現(xiàn)癥狀的累計(jì)比例%,Scheiman J et al. Gastroenterology 2009; 136:A-70,,,消化道出血雙重抗血小板治療同時(shí)使用抗凝劑,抗血小板療法的消化系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)規(guī)則,評(píng)價(jià)消化系統(tǒng)的危險(xiǎn)因素,曾有潰瘍并發(fā)癥潰瘍病史(未出血),H pylori檢查; 如有感染則需治療,多于一個(gè)危險(xiǎn)因素:大于60歲或使用

39、過(guò)多的糖皮質(zhì)激素消化不良或GERD癥狀,需要抗血小板治療,是,是,否,PPI,是,是,Bhatt and Scheiman et al. Circulation. 2008;118(18):1894-1909.,,,tttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttt,貝爾女士，讓我們?cè)俅慰匆淮芜@些藥物。第一瓶是用于治療關(guān)節(jié)炎的藥品。第二瓶可以保護(hù)你的胃免受第一瓶藥物的損害。第三瓶可以保護(hù)你