nsaid增加mi后抗栓治療患者的出血及心血管事件

1、2024/2/6,背景,過去十余年對于NSAIDs的使用在心血管安全性的評價(jià)上，人們投入了大量的精力。已有研究證實(shí)個(gè)體大量服用NSAIDs會(huì)增加需要抗血栓治療的心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。在丹麥，13年里有多達(dá)44%有心梗病史患者服用過這類藥物。阿司匹林、氯吡格雷、口服抗凝藥被廣泛應(yīng)用于心梗后病人，以降低血栓相關(guān)并發(fā)癥和死亡率。ESC（2011年）和ACC/AHA（2007）建議心梗后患者按規(guī)定使用雙重抗血栓治療方案達(dá)到一年可在選用一種藥物，對于

2、有追加適應(yīng)癥患者可以使用口服抗凝劑。NSAID可能不僅增加出血風(fēng)險(xiǎn)，也會(huì)增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)性。除了阿司匹林，沒有研究系統(tǒng)評價(jià)心梗后患者使用抗血栓方案與NSAIDs組合安全性。本次研究目的：檢驗(yàn)心梗后患者在服用抗血栓藥物及規(guī)定的非甾體抗炎藥后的出血及心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。,2024/2/6,NSAIDs,主要具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物，抗炎作用與糖皮質(zhì)激素不同，將這類藥物稱為非甾體抗炎藥（NSAIDs).阿司匹林是這類藥物的代表

3、。共同作用是抑制體內(nèi)的環(huán)氧化酶（COX)活性而減少局部組織前列腺素（PG）的合成。根據(jù)對COX的作用分為非選擇性COX抑制藥和選擇性COX-2抑制藥。,％,2024/2/6,,性 質(zhì)：丹麥全國性注冊研究時(shí) 間：2002-2011年納入人群：年齡≥30歲、首次心梗后出院30天的患者分 組：根據(jù)處方將患者分為以下藥物治療組：阿司匹林、氯吡格雷、維生素K 拮抗劑（單用或聯(lián)用）以及患者應(yīng)用NSAIDs

4、的情況進(jìn)行分組。隨訪結(jié)束：移民，死亡或者到研究截止日期2011年12月31,2024/2/6,,,NSAIDs ：羅非昔布（Rofecoxib)和塞來昔布（celecoxib)為COX-2 抑制劑；布洛芬（ibuprofen）、雙氯芬酸（diclofenac)、萘普生（naproxen)為非選擇性COX抑制劑；其他NSAIDs歸為“其他NSAIDs”對于大部分病人在研究期間都改變了方案。藥物分組為變化因素。在研究期間根據(jù)患者處方可

5、以改變組別，一定時(shí)期只能歸為一組。對于伴隨疾病和藥物治療情況，根據(jù)Ontario急性心梗死亡預(yù)測來定義伴隨疾病，主要伴隨藥物包括β受體阻滯劑、ACEI、ARB、他汀類藥物、髓袢利尿劑、螺內(nèi)酯和質(zhì)子泵抑制劑。',,,≥,,2024/2/6,,,2024/2/6,,,2024/2/6,結(jié)果分析,持續(xù)使用NSAIDs和抗血栓治療期間，有出血或者一個(gè)復(fù)合心血管風(fēng)險(xiǎn)。,出血主要包括被診斷為顱內(nèi)出血、胃腸道出

6、血（出血性潰瘍、吐血、黑便和不明原因的胃腸道出血）、呼吸道及泌尿道出血以及貧血導(dǎo)致的出血。胃腸道出血作為一個(gè)獨(dú)立的結(jié)果。二級心血管事件：心血管性死亡、非致死性再發(fā)心梗、缺血性中風(fēng)、短暫性腦缺血、系統(tǒng)性動(dòng)脈栓子,,,2024/2/6,數(shù)據(jù)處理,原始發(fā)病率：每年100人發(fā)生事件數(shù)目校正：以時(shí)間變化為因素，在藥物曝光組中，使用COX比例危險(xiǎn)率模型來校正出血及發(fā)生心血管事件比率。為了評估關(guān)于NSAIDs治療的最初出血風(fēng)險(xiǎn)，定義了5個(gè)觀察

7、時(shí)期：0-3天、4-7天、8到30天、31到90天、>90天。敏感性分析：排除風(fēng)濕性疾病患者,2024/2/6,研究結(jié)果,在研究期間，平均隨訪的3.5年中，有18105（29.2%）例患者死亡。出血事件5288例(8.5%），其中致命性出血事件799例（15%），在出血類型的分布中，胃腸道出血2157例（40.8%)。復(fù)合心血管危險(xiǎn)18568例(30%),2024/2/6,,,不管使用哪種抗血栓治療方案，伴隨應(yīng)用非甾體抗炎藥

8、物之后，出血及心血管風(fēng)險(xiǎn)都會(huì)增加。,2024/2/6,,,2024/2/6,,,在評價(jià)不同類型的NSAID中，發(fā)現(xiàn)COX-2抑制劑、非選擇性NSAID和其他類型的的NSAID都增加了出血的風(fēng)險(xiǎn),2024/2/6,,,使用任何NSAID都會(huì)在開始階段（0-3天）顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)。,2024/2/6,敏感性分析,●排除之前應(yīng)用過NSAID患者●排除風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者●排除有惡性腫瘤、急性腎衰、慢性腎衰、有出血病史等高出血風(fēng)險(xiǎn)患者抗血栓治

9、療方案中伴隨NSAIDs治療，出血危險(xiǎn)性增加。,2024/2/6,小結(jié),對于心梗后的患者，任何抗血栓治療方案，使用NSAID都會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。任何類型的NSAID都與出血有明顯相關(guān)性，尤其是塞來昔布（9.1、 12.1）和雙氯芬酸（6.1、4.8）。NSAID使用沒有安全治療窗口，短期（0-3）也可以增加出血風(fēng)險(xiǎn)。與以往研究一致的是，NSAID增加了出血風(fēng)險(xiǎn)，但并沒有減少心血管疾病再發(fā)危險(xiǎn)。,NSAIDs是一種全世界范圍內(nèi)的常用藥

10、物，因此這一發(fā)現(xiàn)關(guān)乎公共衛(wèi)生。但NSAIDs相關(guān)心血管風(fēng)險(xiǎn)的生物學(xué)解釋尚不明確，可能與COX-2介導(dǎo)的前列腺素抑制使血管擴(kuò)張相關(guān)；此外還和個(gè)體用藥（包括布洛芬）相關(guān)的藥效學(xué)相互作用有關(guān)。未來需要更多的研究來進(jìn)一步證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)；目前醫(yī)生在為新近發(fā)生心梗的患者處方時(shí)，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎地應(yīng)用NSAID類藥物,2024/2/6,其他NSAIDs對心血管疾病危險(xiǎn)研究,這項(xiàng)研究中確定了99187例在1997年至2009年間首次發(fā)生MI的患者，并且在隨后數(shù)年

11、追蹤了這些患者的NSAID使用情況。43608例患者在首發(fā)MI后至少曾用過一次NSAID處方藥，與這些藥物相關(guān)的心血管風(fēng)險(xiǎn)升高至少持續(xù)至MI后5年，在校正其他因素后仍然如此。因此，NSAID對于有MI史的患者仍是危險(xiǎn)的。一項(xiàng)荷蘭研究顯示，年齡在55歲及以上的患者使用非甾體類抗炎藥（NSAIDs）與不用者相比房顫風(fēng)險(xiǎn)增高，其研究期間任何時(shí)間的心律失常風(fēng)險(xiǎn)增加76%（HR 1.76, 95% CI 1.07-2.88）。在30天之前使

12、用NSAIDs而不是當(dāng)前使用時(shí)這一風(fēng)險(xiǎn)仍然較高（HR 1.84, 95% CI 1.34-2.51）。,NSAID CV risk persists for at least five years post-MI [Circulation 2012 Sep 10],Krijthe B, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and the risk of atrial fibrilla

13、tion: a population-based follow-up study. BMJ Open 2014,2024/2/6,專家呼吁減少NSAID使用,AHA推薦對于已經(jīng)確診的心臟疾病患者不提倡使用NSAIDs歐洲藥品局、英國藥物與保健產(chǎn)品監(jiān)管機(jī)構(gòu)和丹麥心臟病協(xié)會(huì)也同樣不提倡使用，2013年增加了雙氯芬酸的使用禁忌癥。,2024/2/6,選擇性COX-2抑制劑對心血管系統(tǒng)的作用,1、COX-2抑制劑對血栓形成的作用機(jī)制,Thro

14、mbosis 血栓形成,,,,Venous thrombosis,,Myocardial infarction,血小板活化血管收縮,抑制血小板誘導(dǎo)血栓調(diào)節(jié)蛋白抗粘附,COX-2抑制劑——6-酮-前列腺素Flα——血小板粘附,,2024/2/6,2、COX-2抑制劑對AS形成的作用機(jī)制,,,,,,血小板激活血管收縮,炎癥,抑制血小板誘導(dǎo)血栓調(diào)節(jié)蛋白舒張血管,動(dòng)脈粥樣硬化形成,,抑制血小板誘導(dǎo)血栓調(diào)節(jié)蛋白抑制氧自由基抗

15、粘附,Myocardial infarction,stroke,,缺血的心肌細(xì)胞活化的單核細(xì)胞,,,COX-2,,PGF,ROS,,,NF-Kβ,選擇性COX-2抑制劑可抑制PGI2的合成，對TXA2的作用較小，導(dǎo)致PGI2和TXA2的動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)，促進(jìn)血管收縮和血栓形成。,2024/2/6,多項(xiàng)臨床觀察實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，COX-2抑制劑升高血壓，特別是高血壓病和老年患者中更明顯。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)不論是正常血壓還是自發(fā)性高血壓大鼠，長期給予C

16、OX-2抑制劑都可以導(dǎo)致血壓升高，且這種血壓的升高作用是依賴于環(huán)前列腺素。關(guān)于選擇性COX-2抑制劑升高血壓的原因主要2方面 1、減少了COX-2源性PG的分泌，后者具有松弛血管，減少血管緊張素Ⅱ全身性升高血壓的作用。2、腎臟COX-2主要分布在髓質(zhì)間質(zhì)細(xì)胞和致密斑，COX-2抑制劑能減少腎髓質(zhì)血流，降低尿量，減少尿鈉排泄，增加水鈉儲(chǔ)留。,3、COX-2抑制劑對高血壓形成的作用機(jī)制,2024/2/6,小結(jié),選擇性COX-2抑制劑是