腎性貧血診治

1、,,,腎性貧血診斷治療,目 錄,前言rHuEPO在慢性腎臟病(CKD)患者治療中的意義腎性貧血定義和檢查rHuEPO治療腎性貧血的靶目標(biāo)值rHuEPO的臨床應(yīng)用rHuEPO治療的低反應(yīng)性（EPO抵抗）rHuEPO的輔助治療（鐵劑的治療）,前 言,腎性貧血是慢性腎臟疾病的重要臨床表現(xiàn)，是慢性腎臟病患者合并心血管并發(fā)癥的獨立危險因素，有效治療腎性貧血是慢性腎臟病一體化治療的重要組成部分。 重組人促紅細(xì)胞生成

2、素（rHuEPO）是臨床上治療腎性貧血的主要藥物，在我國臨床應(yīng)用已經(jīng)10余年。促紅細(xì)胞生成素（EPO）是一種糖蛋白激素，分子量約34KD。血漿中存在的EPO根據(jù)碳水化合物含量不同，EPO分為兩種類型：α型和β型。兩種類型臨床應(yīng)用效果上無明顯差別。,,4,Locatelli F et al. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 121-132 Li Ya, et al. OR-08. 2010 CSN,C

3、KD分期,非透析CKD患者的貧血發(fā)病率約為50%1貧血的發(fā)生率隨腎臟功能的衰退而增加2，CKD 5期患者中84%的患者發(fā)生貧血,貧血患者比例（%）,,5,Locatelli et al. Nephrol Dial Transplant. 2004;19:121-132,納入研究時的Hb（g/dL）,RR=相對風(fēng)險,Hb每升高1g/dL的總體RR=0.96（P=0.02）,Hb每升高1g/dL的總體RR=0.95（P=0.03）,住

4、院的相對風(fēng)險,死亡的相對風(fēng)險,,,RR,,,,Adapted from Silverberg et al. Kidney Int Suppl. 2003;(87):S40-S47.,,慢性腎臟病,貧血,,,,,,,,,,,,,,組織缺氧,交感神經(jīng)興奮TNF-α,腎血管收縮尿毒癥,體液潴留,血清 EPO 生成 凋亡,組織缺氧,,,,,心輸出量,充血性心力衰竭,7,透析治療中，Hb每降低1g/dL1患者發(fā)生左心室肥大（LVH）的風(fēng)險

5、增高42%患者發(fā)生充血性心力衰竭(CHF)的風(fēng)險增高18%患者死亡的風(fēng)險增高14%,1. Foley et al. Am J Kidney Dis. 1996;28:53-61.,Hb每降低1g/dL的不良事件發(fā)生風(fēng)險增高百分比（P<0.03）,8,卒中發(fā)生率（1/1000患者·年）,Abramson et al. Kidney Int. 2003;64:610-615,肌酐清除率,,,≥60 mL/min<

6、60 mL/min,貧血定義為男性Hb<13g/dL，女性Hb<12g/dL,貧血定義和檢查,定義： WHO的貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)：成人女性血紅蛋白（Hb）＜12g/dl，成人男性 Hb＜13g/dl。貧血檢查時機(jī)： 所有慢性腎臟病患者，不論其分期和病因，都應(yīng)該定期檢查Hb。女性Hb＜11g/dl，男性 Hb＜12g/dl時應(yīng)實施貧血檢查。 貧血檢查和評估應(yīng)該在EPO治療前實施。,,貧血定

7、義和檢查,對于慢性腎臟病患者，如發(fā)現(xiàn)有其它貧血原因，且血清肌酐＞2mg/dl，則貧血最可能的原因是EPO缺乏。如果上述貧血檢查提示存在EPO缺乏或缺鐵之外的異常，則需要進(jìn)一步的評估，以除外其它貧血原因（見附錄：EPO 抵抗原因）。,,rHuEPO治療腎性貧血的靶目標(biāo)值,1、靶目標(biāo)值：Hb水平不低于11g/dl（Hct 大于33%），目標(biāo)值應(yīng)在開始治療后4個月內(nèi)達(dá)到。 不推薦Hb 維持在13g/dl以上。對于血

8、液透析患者，應(yīng)在透析前采取標(biāo)本檢測Hb 濃度。,,rHuEPO治療腎性貧血的靶目標(biāo)值,伴有缺血性心臟病、充血性心力衰竭等心血管疾病的患者不推薦Hb＞ 12g/dl；糖尿病患者，特別是并發(fā)外周血管病變的患者，需在監(jiān)測下謹(jǐn)慎增加Hb 水平至12g/dl；合并慢性缺氧性肺疾病患者推薦維持較高的Hb水平。,,2、靶目標(biāo)值應(yīng)依據(jù)患者年齡、種族、性別、生理需求以及是否合并其它疾病情況進(jìn)行個體化調(diào)整,rHuEPO的臨床應(yīng)用,對非血液透析的患者，

9、推薦首先選擇皮下給藥。對血液透析的患者，靜脈給藥可減緩疼痛，增加患者依從性；而皮下給藥可減少給藥次數(shù)和劑量，節(jié)省費用。對腹膜透析患者，由于生物利用度的因素，不推薦腹腔給藥。對于rHuEPO誘導(dǎo)治療期的患者，建議皮下給藥以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。,,使用途徑,rHuEPO的臨床應(yīng)用,1、使用時機(jī)：無論透析還是非透析的慢性腎臟病患者，若間隔2周或者以上連續(xù)兩次Hb 檢測值均低于11g/dl,并除外鐵缺乏等其它貧血原因，應(yīng)開始實施rHuEP

10、O治療。 2、使用途徑：rHuEPO治療腎性貧血，靜脈給藥和皮下給藥同樣有效。但皮下注射的藥效動力學(xué)表現(xiàn)優(yōu)于靜脈注射，并可以延長有效藥物濃度在體內(nèi)的維持時間，節(jié)省治療費用。皮下注射較靜脈注射疼痛感增加。,,rHuEPO的臨床應(yīng)用,3、使用劑量 （1）初始劑量 皮下給藥劑量：100~120 IU/Kg/W, 每周2~3次。 靜脈給藥劑量：120~150 IU/Kg/W，每周3次。初始

11、劑量選擇要考慮患者的貧血程度和導(dǎo)致貧血的原因，對于Hb＜7g/dl的患者，應(yīng)適當(dāng)增加初始劑量。對于非透析患者或殘存腎功能較好的透析患者，可適當(dāng)減少初始劑量。對于血壓偏高、伴有嚴(yán)重心血管事件、糖尿病的患者，應(yīng)盡可能的從小劑量開始使用rHuEPO。,,rHuEPO的臨床應(yīng)用,（2）劑量調(diào)整 rHuEPO治療期間應(yīng)定期檢測Hb水平 誘導(dǎo)治療階段應(yīng)每2~4周檢測一次 維持治療階段應(yīng)每1~2月檢測一

12、次應(yīng)根據(jù)患者Hb 增長速率調(diào)整rHuEPO劑量,,四、rHuEPO的臨床應(yīng)用,應(yīng)根據(jù)患者Hb 增長速率調(diào)整rHuEPO劑量初始治療Hb增長速度應(yīng)控制在每月1~2g/dl范圍內(nèi)穩(wěn)定提高。4個月達(dá)到Hb靶目標(biāo)值。 如每月Hb 增長速度＜1g/dl，除外其它貧血原因（見附錄：EPO抵抗原因），應(yīng)增加rHuEPO使用劑量25% 如每月Hb 增長速度＞2g/dl，應(yīng)減少rHuEPO使用劑量25%~50%，但不得停用。 維持治療階段，rH

13、uEPO的使用劑量約為誘導(dǎo)治療期的2/3。 若維持治療期Hb濃度每月改變＞1g/dl，應(yīng)酌情增加或減少rHuEPO劑量25%。,,四、rHuEPO的臨床應(yīng)用,4、給藥頻率（非長效型rHuEPO）在貧血誘導(dǎo)治療階段，無論皮下給藥還是靜脈給藥，均不推薦每周一次大劑量使用rHuEPO用藥之初過高的促紅細(xì)胞生成素水平，可造成骨髓促紅細(xì)胞生成素受體飽和，而受體恢復(fù)時血清促紅細(xì)胞生成素水平也已降低，造成了藥物浪費。,,四、rHuEPO的臨床應(yīng)

14、用,進(jìn)入維持治療階段后，原皮下給藥的患者，給藥頻率可由每周2~3次調(diào)整為每周1~2 次；而原為靜脈給藥的患者，給藥頻率可由每周3次調(diào)整為每周1~2次。大劑量重組人促紅細(xì)胞生成素每周1次給藥，可減少患者注射的不適感，增加依從性；但目前臨床療效的優(yōu)劣尚缺少循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。,,5、不良反應(yīng) 高血壓： 所有慢性腎臟病患者都應(yīng)嚴(yán)格實施血壓監(jiān)測，應(yīng)用rHuEPO治療的部分患者需要調(diào)整抗高血壓治療方案。rHuEPO開始治療到達(dá)靶

15、目標(biāo)值過程中，患者血壓應(yīng)維持在適當(dāng)水平。 栓塞： 接受rHuEPO治療血液透析小部分患者，可能發(fā)生血管通路阻塞。因此，rHuEPO治療期間，血液透析患者需要檢測血管通路狀況。發(fā)生機(jī)制可能與rHuEPO治療改善血小板功能有關(guān)，但沒有Hb濃度與血栓形成風(fēng)險之間相關(guān)性的證據(jù)。 其它： 應(yīng)用rHuEPO治療時，部分患者偶有頭痛、感冒樣癥狀、癲癇、肝功能異常及高血鉀等發(fā)生，偶有過敏、休克、高血壓腦病、腦出血及

16、心肌梗死、腦梗死、肺栓塞等。,四、rHuEPO的臨床應(yīng)用,21,1. Am J Nephrol. 1988; 8(6): 449-53. 2.unger NEJM January 6, 2010,Hb水平升高與血栓形成事件,,在對達(dá)依泊汀上市后的臨床應(yīng)用進(jìn)行回顧時發(fā)現(xiàn)：血紅蛋白水平升高速率>每2周1 g/dL與心血管事件和血栓形成事件的發(fā)生風(fēng)險有關(guān)。,基于這一觀察結(jié)果，在達(dá)依泊汀和阿法依泊汀的說明書中出現(xiàn)了一條關(guān)于血紅蛋白濃度

17、升高過快的警告,此后，F(xiàn)DA在對來自正常紅細(xì)胞壓積研究和CHOIR研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析時發(fā)現(xiàn)：Hb升高速度過快與心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險間具有類似的相關(guān)性。,Hb水平升高,如2周內(nèi)患者紅細(xì)胞壓積升高>4%（即：血紅蛋白濃度升高約1.3 g/dL），則患者有高血壓惡化的風(fēng)險,22,Ofsthun et al. Nephrol Dial Transplant. 2005;20(Suppl 5):v261 (abstract MP204),

18、死亡的相對風(fēng)險,*,*,**,**,**,n=41 919,*P<0.05; **P<0.001,,Hb<11g/dL持續(xù)時間超過2年,1.00,1.10,1.12,1.32,1.52,1.82,23,,,,,因心血管疾病死亡的風(fēng)險比,1,,,,Hb水平（g/dL）,,n=58 058開始治療和已規(guī)律治療的患者,9.0?9.4,9.5?9.9,10.0?10.4,11.0?11.4,11.5?11.9,12.0?12.

19、4,12.5?12.9,13.0?13.4,13.5?13.9,10.5?10.9,≥14,<9,5,,3,2,,,0.8,,Regidor et al. J Am Soc Nephrol. 2006;17:1181-1191,,,,,,,未校正病例組合校正病例組合&MICS校正,24,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,036912151821242730333639,0.300

20、.250.200.150.100.050.00,發(fā)生復(fù)合事件的概率,時間（月）,,,13.5 g/dL為Hb目標(biāo)水平11.3 g/dL為Hb目標(biāo)水平,有風(fēng)險的3-4期CKD 患者第1組 715654587520457355270176101725523第2組 717660594539499397293182107674423,到達(dá)主要復(fù)合終點的時間,事件發(fā)生例數(shù)：1

21、25 vs. 97HR=1.34（1.03–1.74）Log rank檢驗 P=0.03,Singh et al. N Engl J Med. 2006;355:2085-2098,復(fù)合事件：死亡、心肌梗塞、因充血性心力衰竭而住院（除外腎替代治療）或卒中,25,Yang et al. J Am Soc Nephrol 2007;18:3164-3170,a存活率分析（n=19150）；死亡例數(shù) = 4536,,,風(fēng)險比a （95%

22、 CI）,每增高0.50 g/dL,每增高0.75 g/dL,每增高1.00 g/dL,每增高1.5 g/dL,Hb水平變異（Hb剩余標(biāo)準(zhǔn)差每增高1 g/dL）,26,,Ebben et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:1205-1210,,,,,,,0,1,2,3,目標(biāo)水平11-12.5 g/dL,LAH,CH≥12.5 g/dL,HA,LAL,CL<11 g/dL,死亡的相對風(fēng)險,,,

23、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,HD患者，n=152,846,CH，Hb持續(xù)高水平；LAH，Hb在較高水平小幅波動；HA，Hb水平大幅波動；LAL，Hb在較低水平小幅波動；CL，Hb持續(xù)低水平,27,,頻繁的劑量調(diào)整是造成Hb波動的主要原因之一,共識推薦： 若維持期Hb濃度每月>1g/dl,應(yīng)酌情增加或減少EPO劑量25％,達(dá)到并穩(wěn)定在目標(biāo)范圍內(nèi)是抗貧血治療的長期目標(biāo)－Hb穩(wěn)定,rHuEPO治療的低反應(yīng)性（EPO抵

24、抗）,1、定義： 皮下注射rHuEPO達(dá)到300 IU/Kg/W（20,000 IU/W）或靜脈注射rHuEPO達(dá)到500 IU/Kg/W（30,000 IU/W）治療4個月后，Hb 仍不能達(dá)到或維持靶目標(biāo)值，稱為EPO抵抗。,,rHuEPO治療的低反應(yīng)性（EPO抵抗）,2、 EPO抵抗最常見的原因是鐵缺乏，其它原因包括：,,炎癥性疾病慢性失血甲狀旁腺功能亢進(jìn)纖維性骨炎鋁中毒血紅蛋白病維生

25、素缺乏,多發(fā)性骨髓瘤惡性腫瘤營養(yǎng)不良溶血透析不充分ACEI/ARB和免疫抑制劑等藥物的使用脾功能亢進(jìn),rHuEPO治療的低反應(yīng)性（EPO抵抗）,rHuEPO抗體介導(dǎo)的純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（PRCA）3、 rHuEPO抗體介導(dǎo)的純紅細(xì)胞再生障礙性貧血 rHuEPO治療超過4周并出現(xiàn)了下述情況，則應(yīng)該懷疑PRCA，但確診必須存在rHuEPO抗體檢查陽性；并有骨髓像檢查結(jié)果支持。

26、 Hb以0.5~1.0g/dl/W的速度快速下降 需要輸紅細(xì)胞維持Hb水平 血小板和白細(xì)胞計數(shù)正常，且網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對計數(shù)小于10，000/μL。,,（1）PRCA的診斷：,rHuEPO治療的低反應(yīng)性（EPO抵抗）,因為抗體存在交叉作用且繼續(xù)接觸可能導(dǎo)致過敏反應(yīng)。所以謹(jǐn)慎起見，在疑診或確診的患者中停用任何rHuEPO制劑。患者可能需要輸血治療，免疫抑制治療可能有效，腎臟移植是有效治療方法。 E

27、PO需要低溫保存。與皮下注射比較，靜脈注射可能減少發(fā)生率。,,（2）PRCA的處理：,（3）PRCA的預(yù)防：,,time (months),Fraction surviving,ESA劑量越高，反應(yīng)性越低，死亡率越高,,2007 FDA exploratory analysis,解讀rHuEPO反應(yīng)性：與死亡率正相關(guān),,,rHuEPO的輔助治療,（一）補充鐵劑接受rHuEPO治療的患者，無論是非透析還是何種透析狀態(tài)均應(yīng)補充鐵劑達(dá)到并維

28、持鐵狀態(tài)的目標(biāo)值。血液透析患者比非血液透析患者需要更大的鐵補充量，靜脈補鐵是最佳的補鐵途徑。蔗糖鐵（ferric saccharate）是最安全的靜脈補鐵制劑，其次是葡萄糖醛酸鐵（ferric gluconate）、 右旋糖酐鐵（ferric dextran）。補充靜脈鐵劑需要做過敏試驗，尤其是右旋糖酐鐵。,,rHuEPO的輔助治療,1、鐵狀態(tài)評估 （1）鐵狀態(tài)檢測的頻率： rHuEPO誘導(dǎo)治療階段以及維持治療階段貧

29、血加重時應(yīng)每月一次 穩(wěn)定治療期間或未用rHuEPO治療的血液透析患者，至少每3月一次。,,rHuEPO的輔助治療,（2）鐵狀態(tài)評估指標(biāo) 鐵儲備評估：血清鐵蛋白 用于紅細(xì)胞生成的鐵充足性評估： 推薦采用血清轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT） 有條件者采用網(wǎng)織紅細(xì)胞Hb量（CHr）。 低色素紅細(xì)胞百分?jǐn)?shù)（PHRC）可因長時間的

30、樣本運送和儲存增高，并不適用于常規(guī)采用； 平均紅細(xì)胞體積（MCV)僅在長時間缺鐵的情況下才會低于正常。,鐵狀態(tài)評估應(yīng)對鐵儲備、紅細(xì)胞生成的鐵充足性、血紅蛋白和rHuEPO治療劑量綜合考慮。,rHuEPO的輔助治療,4、靜脈補充鐵劑的劑量： 若患者TSAT＜20%和/或血清鐵蛋白＜100 ng/ml，需靜脈補鐵100~125mg/周，連續(xù)8~10周。 若血清鐵蛋白＞500ng/ml，補充靜脈鐵劑

31、前應(yīng)評估EPO的反應(yīng)性、Hb和TSAT水平以及患者臨床狀況。此時不推薦常規(guī)使用靜脈鐵劑。,,rHuEPO的輔助治療,（二）左旋卡尼?。?對于血液透析患者，由于左旋卡尼丁可能有益，但不推薦作為常規(guī)治療，應(yīng)按照臨床實際酌情處理。,,rHuEPO的輔助治療,（三）不推薦常規(guī)補充維生素C和雄性激素。 （四）應(yīng)該盡可能避免輸血（尤其是希望腎移植的患者，但供體特異性輸血除外），單純Hb水平不應(yīng)作為輸血的標(biāo)準(zhǔn)。但在以下情況可

32、以考慮輸注紅細(xì)胞治療（推薦輸注去白細(xì)胞的紅細(xì)胞）： 出現(xiàn)心血管、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的嚴(yán)重貧血； 合并EPO抵抗的治療。,,輸注紅細(xì)胞治療慢性貧血,4.1 處理慢性貧血時，推薦在條件許可的情況下避免輸注紅細(xì)胞，以減少輸血相關(guān)風(fēng)險。4.1.1 適合器官移植的患者，特別推薦在條件許可的情況下避免輸注紅細(xì)胞，以減少受者致敏的風(fēng)險。,輸血治療,治療需根據(jù)患者的特征權(quán)衡輸血和ESA治療的優(yōu)勢和風(fēng)險（長期治療）輸血治療對適合腎移植

33、的患者有嚴(yán)重的潛在風(fēng)險：輸血治療增加同種致敏反應(yīng)的風(fēng)險，對等待時間和移植效果均有負(fù)面影響,減少輸血后致敏反應(yīng)的策略,洗滌紅細(xì)胞 vs. 非洗滌紅細(xì)胞：無差異供體特異和DR同型輸血：療效不肯定白細(xì)胞過濾：未減少致敏反應(yīng),小 結(jié),1、根據(jù)CKD患者貧血情況，及時開始EPO治療。2、應(yīng)根據(jù)患者Hb增長速率調(diào)整rHuEPO劑量，控制Hb變異性， rHuEPO 每周1次給藥，可增加患者依從性。3、EPO治療同時應(yīng)排除產(chǎn)生EPO抵抗的可能原