肝功能不全 ppt課件

1、第十五章 肝功能不全 (Hepatic insufficiency) 病生教研室 路靜,肝臟的功能,物質(zhì)代謝：包括糖、脂、蛋白、維生素等。 分泌和排泄：膽汁（包括膽鹽和膽紅素）。 參與凝血和抗凝血的調(diào)節(jié) 免疫：產(chǎn)生Ig和

2、補(bǔ)體；處理抗原、抗體等 生物轉(zhuǎn)化: 藥物、毒物、激素等。,肝功能不全 (hepatic insufficiency),肝細(xì)胞損傷,肝 性 腦 病(hepatic encephalopathy，HE),概念嚴(yán)重肝臟疾病引起的神經(jīng)精神綜合征。,繼發(fā)性，癥狀繼發(fā)于嚴(yán)重肝臟疾病。,分為 4期：,同時(shí)出現(xiàn)肝和中樞神經(jīng)癥狀者，并非都是HE；,分期與臨床表現(xiàn),肝性腦病第三期,第三期：昏睡期，精神錯(cuò)亂、易怒、暴躁,(昏睡期),,,嚴(yán)重肝病(s

3、evere liver diseases),腦病(encephalopathy),？,病理學(xué)檢查顯示：肝性腦病患者腦組織并無明顯特異的形態(tài)學(xué)改變,患者神經(jīng)精神異常是由腦組織代謝和功能障礙所致,數(shù)種假說試圖揭示其奧秘,,探索HE發(fā)病機(jī)制,,HE發(fā)病機(jī)制 氨中毒學(xué)說 假神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說 氨基酸失衡學(xué)說 r-氨基丁酸（GABA)學(xué)說 綜合學(xué)說,氨中毒學(xué)說(ammonia intoxication),正常情況下，血氨的來源和去路保持動(dòng)態(tài)

4、平衡,腸道細(xì)菌對(duì)含氮 物質(zhì)的分解 鳥氨酸循環(huán) 腎 臟 泌 氨 入肝 尿素 腎機(jī)

5、體代謝脫氨 排出,,,,,一、血氨增高的原因（一）氨生成增加,1.鳥氨酸循環(huán)障礙,2. 門--體分流 氨繞過肝臟,（二）血氨清除減少,,,,,,protein,NH3,NH3,urea,,Normal metabolism,,,,,,,,Liver failure肝衰竭,,,protein,NH3,NH3,urea,,

6、5;,Blood NH3↑,,,,,,,Liver failure肝衰竭,,,protein,NH3,NH3,urea,,×,血 NH3↑,Shunting Circulation門- 體分流,,,,,,,↑,,,,,,,Liver failure肝衰竭,,,protein,NH3,NH3,urea,,×,Blood NH3↑,Shunting Circulation門- 體分流,,,,,,,,NH3↑

7、,↑,二、氨對(duì)腦組織的毒性作用(detrimental effect of ammonia on CNS),1.干擾腦能量代謝 2.干擾腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì) 3.干擾神經(jīng)細(xì)胞膜離子轉(zhuǎn)運(yùn),1.干擾腦能量代謝(disturbing energy metabolism),ATP,（3）ATP消耗過多。,2.干擾腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)— 神經(jīng)遞質(zhì)成分改變,腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)異常,3.干擾神經(jīng)細(xì)胞膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)(disturbing me

8、mbrane ion transport),,細(xì)胞,中心論點(diǎn),肝功能嚴(yán)重障礙,維持意識(shí)的基礎(chǔ),假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說 False neurotransmitter hypothesis,,假性神經(jīng)遞質(zhì) (false neurotransmitter, FNT),與正常(真性)神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)構(gòu)相似，但其功能卻遠(yuǎn)比正常神經(jīng)遞質(zhì)弱的一類物質(zhì)(遞質(zhì))。,,,,,,,HO,HO,CH

9、OHCH2NH2,,,,,,CHOHCH2NH2,,HO,,,,,,CHOHCH2NH2,,,,,,,HO,HO,CHCH2NH2,,,去甲腎上腺素noradrenaline,多巴胺dopamine,苯乙醇胺phenylethanolamine,羥苯乙醇胺octopamine,,,,,,gut,liver,brain,Normal metabolism,酪胺苯乙胺,Tyraminephenylethylamine,Tyro

10、sinephenylalanine,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,MAO,,,,,,,,,,Liver Failure肝衰竭,Shunting門- 體分流,,,,,,Tyraminephenylethylamine,,,,,↑↑,酪胺,苯乙胺,,,,,,,,,Liver failure 肝衰竭,Shunting門- 體分流,,,,,,,,,,FNT取代NNT的部位,網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng),,昏迷,紋狀體,,撲翼樣震顫

11、,提出依據(jù),肝性腦病患者BCAA/AAA較正常人顯著下降(decrease from 3～3.5 to 0.6 ～ 1.2),糾正BCAA/AAA，患者中樞神經(jīng)功能得到 改善,血漿氨基酸失衡學(xué)說,Plasma amino acid imbalance hypothesis,血漿氨基酸分類 支鏈氨基酸（branch chain amino acid, BCAA): 亮氨酸

12、、異亮氨酸、纈氨酸等 芳香氨基酸（aromatic amino acid, AAA): 酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸,Healthy：支鏈氨基酸 / 芳香族氨基酸=3.0 ～3.5 branch chain aa / aromatic aa （BCAA) (AAA),Liver failure:BCAA↓ / AAA

13、↑＝0.6～1.2,氨基酸失衡的機(jī)制(pathogenesis of AA imbalance),氨基酸失衡引起腦病的機(jī)制,,,5-羥色胺是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一個(gè)抑制性遞質(zhì)，是去甲腎上腺素的拮抗物。腦內(nèi)5-羥色胺增高可引起睡眠，故認(rèn)為它可能是引起肝性昏迷的一個(gè)重要原因。,假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說與血漿氨基酸失衡學(xué)說的挑戰(zhàn)：,1. 大鼠腦多巴胺和去甲腎上腺素減少，動(dòng)物仍清醒；腦內(nèi)+羥苯乙醇胺，不昏迷；,肝?。o腦病）患者BCAA/AAA也降低；,3

14、. 部分肝性腦病患者+ BCAA，糾正失衡，腦病未見改善。,提出依據(jù),肝性腦病家兔神經(jīng)元突觸后膜上GABA受體密度增加,急性肝衰患者血清GABA水平比正常人高10倍,GABA學(xué)說,（GABA hypothesis）,主要論點(diǎn),GABA是哺乳動(dòng)物腦內(nèi)最主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。 主要來源于腸道，由谷氨酸經(jīng)腸道細(xì)菌脫羧酶催化形成。,GABA作用示意圖,1. 硫醇、酚及短鏈脂肪酸對(duì)腦神經(jīng)細(xì)胞的毒性

15、 硫醇------抑制尿素合成 短鏈脂肪酸----抑制腦能量代謝、氨的分解 酪氨酸/酪胺-----酚 抑制Na+-K+ATP酶 2. 毒性物質(zhì)甲基吲哚與吲哚的毒性作用 色氨酸-----甲基吲哚、吲哚 抑制腦細(xì)胞呼吸,,,其他神經(jīng)毒質(zhì)在肝性腦病發(fā)病中的作用,,當(dāng)前觀點(diǎn)（綜合學(xué)說） 肝性腦

16、病的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，研究尚不明確 基本傾向于上述四個(gè)致病機(jī)制 各個(gè)致病學(xué)說相互關(guān)聯(lián)、促進(jìn)或加重肝性腦病， 特別是高血氨的致病性非常重要,,綜合學(xué)說,血氨增高,胰高血糖素↑胰島素↑,谷氨酰胺↑,GABA 轉(zhuǎn) 氨酶活性↓,促進(jìn)AAA進(jìn)入腦內(nèi),加重氨基酸失衡,FNT、5-HT↑正常遞質(zhì)↓,腦內(nèi)GABA↑,,,,,,,,,,+谷氨酸,肝性腦病的誘發(fā)因素,上消化道出血 高蛋白飲食 輸血 便秘 氮質(zhì)血癥 炎癥,上消

17、化道出血是HE最重要的誘發(fā)因素，為什么？,1．氮的負(fù)荷過度,２．血腦屏障通透性增強(qiáng),TNF-α：血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞骨架重組IL-6、高碳酸血癥、脂肪酸、飲酒,鎮(zhèn)靜藥、麻醉藥、止痛藥,３．腦敏感性增高,嚴(yán)重肝病患者，體內(nèi)各種神經(jīng)毒質(zhì)增多,感染、缺氧、電解質(zhì)紊亂也致腦敏感性增高,嚴(yán)格限制蛋白質(zhì)攝入量,防止食道下端靜脈破裂出血,慎用鎮(zhèn)靜劑和麻醉劑,防止便秘,防治 : 　　 (一)去除誘因 　(Eliminating of precipi

18、tating factors),(二)降低血氨(Decreasing plasma ammonia),,,腸道,血液,pH,,NH3,,NH3,H+,＋,,NH4+,,經(jīng)腸道排出,(三) 促進(jìn)正常神經(jīng)遞質(zhì)功能恢復(fù),左旋多巴,(四) 氨基酸治療　(Treatment with amino acid),,矯正血漿氨基酸失衡,病 例,患者，男，52歲。3天前進(jìn)食牛肉250g 后出現(xiàn)惡心、嘔吐、神志恍惚、煩躁而急診入院。 患者

19、患慢性肝炎十余年，4年前癥狀加重，4個(gè)月來，進(jìn)行性消瘦，無力，憔悴，黃疸，鼻和齒齦易出血。 體檢：神志恍惚，步履失衡，煩躁不安，皮膚、鞏膜深度黃染，肝肋下可觸及、質(zhì)硬、邊鈍，脾左肋下 3橫指，質(zhì)硬，有腹水征。吞鋇X線提示食道靜脈曲張。實(shí)驗(yàn)室檢查：膽紅素34.2 (1.7-17.1 ?mol/L ) ?mol/L，SGPT120u (0- 40u) ，血氨120 ?g/dL(6-15 ?g/ dL)。 入院后經(jīng)靜脈

20、輸注谷氨酸鈉、酸性溶液灌腸等，病情好轉(zhuǎn)。第5天大便時(shí)患者突覺頭暈、虛汗、昏厥。臉色蒼白、脈細(xì)速，四肢濕冷，BP 90/60mmHg，第6天再度神志恍惚，煩躁尖叫，撲翼樣震顫，解柏油樣大便，繼而昏迷。經(jīng)降氨、靜脈滴注L-多巴1周，神志轉(zhuǎn)清醒，住院47天，癥狀基本消失出院。,請(qǐng)分析患者2次“神志恍惚”的誘因、發(fā)生機(jī)制。,氨對(duì)腦組織的毒性作用(detrimental effect of ammonia on CNS),1.干擾腦能量代謝