【病理生理學(xué)】第十三章-肝功能不全(孔小燕)

1、肝功能不全 (Hepatic insufficiency),,肝功能不全概述,,,,肝臟的大體解剖圖,,肝小葉模式圖,一、肝功能不全概念及分類：（一）Concept 1、肝功能不全： (Hepatic insufficiency) 各種致肝損傷因素使肝細(xì)胞發(fā)生嚴(yán)重 損害，使其代謝、分泌、合成、解毒與免 疫功能發(fā)生嚴(yán)重障礙，機(jī)體往往 出

2、現(xiàn)黃疸、 出血、 繼發(fā)性感染、腎功能障礙、腦病等 一 系列臨床綜合征，稱之為肝功能不全,2、肝功能衰竭： (Hepatic Failure) 指肝功能不全的晚期階段 肝功能不全 肝功能衰竭 肝性 腦病 肝昏迷,,,,（三

3、）營養(yǎng)性因素: 促進(jìn) 肝病的發(fā)生發(fā)展（四）遺傳性因素：如肝豆?fàn)詈俗冃?（Wilson?。?銅代謝障礙的遺傳病（五）免疫性因素：肝細(xì)胞能分泌很多炎

4、 癥性細(xì)胞因子,肝功能不全的臨床表現(xiàn)及其機(jī)制,（一）肝細(xì)胞損害與肝功能障礙,,1、 物質(zhì)與能量代謝障礙,（1） 低血糖癥,,肝細(xì)胞大量壞死，糖原儲備銳減,葡萄糖-6-磷酸酶破壞，肝糖原無法水解,,肝細(xì)胞滅活胰島素功能降低,（2）低蛋白血癥,肝細(xì)胞數(shù)目減少,低蛋白血癥促進(jìn)肝性腹水形成,肝細(xì)胞代謝障礙,（3）脂代謝障礙,膽汁分泌減少造成脂類物質(zhì)吸收障礙，出現(xiàn)夜盲癥、骨質(zhì)疏松、出血傾向

5、、脂肪肝,2 水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂,（1）肝性腹水,腹水機(jī)制,門脈高壓血漿膠體滲透壓降低淋巴循環(huán)障礙水鈉潴留,（2）低鉀血癥,醛固酮滅活減少,長期低鉀使細(xì)胞內(nèi)缺鉀，可導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生空泡變性和功能障礙，從而促進(jìn)肝性腎衰的發(fā)生。,腹水,有效循環(huán)血量減少,Ald分泌增多,,,（3）低鈉血癥,有效循環(huán)血量減少,,血ADH升高,腎排水減少,細(xì)胞分解代謝增強,胞內(nèi)鉀釋出，胞外鈉入胞內(nèi),低鈉血癥可導(dǎo)致腦細(xì)胞水腫，中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙

6、,ADH滅活障礙,,,（4）堿中毒,肝硬化腹水形成，膈肌上移，肺活量減少肝臟合成尿素能力降低，血氨增高過度通氣，形成呼吸性堿中毒低鉀造成代謝性堿中毒,3 膽汁分泌和排泄障礙 黃疸,高膽紅素血癥,肝細(xì)胞內(nèi)膽汁淤積癥,膽紅素的攝取、運載、酯化、排泄及膽汁酸的攝入、運載及排泄均由肝細(xì)胞完成。,4、凝血與纖溶障礙 出血傾向,凝血因子合成減少,凝血因子消耗增多,血循環(huán)中抗凝物質(zhì)增多,原發(fā)性纖溶,血小板的量與功能異常,5

7、 生物轉(zhuǎn)化功能障礙,藥物代謝障礙解毒功能障礙激素滅活功能障礙,（二） 肝Kuffer細(xì)胞與腸源性內(nèi)毒素血癥,細(xì)菌感染,腸源性內(nèi)毒素血癥 （intestinal endotoxenia）,1 內(nèi)毒素入血增加：（1）側(cè)枝循環(huán)建立（2）腸壁水腫,腸粘膜屏障障礙2內(nèi)毒素清除減少,腸源性內(nèi)毒素血癥 肝損傷,1.內(nèi)毒素直接損傷2.呼吸爆發(fā)3.EC表達(dá)ICAM-14.肝微循環(huán)障礙,內(nèi)毒素激活了枯否細(xì)胞,EC，釋放細(xì)

8、胞因子，進(jìn)而吸引更多的巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞，并使其增殖、激活，釋放更多的細(xì)胞因子,（三）肝星形細(xì)胞與肝纖維化,肝星形細(xì)胞：占肝細(xì)胞總數(shù)5%；貯脂；胞體 收縮，調(diào)節(jié)肝竇血流。,失去脂肪滴，并增殖 表達(dá)平滑肌α肌動蛋白，向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化 蛋白合成旺盛，收縮能力增強 合成大量的I型膠原纖維 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)表達(dá)降低；金屬蛋白酶組 織抑制物(TIMP)表達(dá)增強,星形細(xì)胞被活化,,（四）肝竇內(nèi)皮細(xì)胞與肝功

9、能障礙,肝竇內(nèi)皮細(xì)胞：占肝臟細(xì)胞總數(shù)13%；血栓調(diào)節(jié) 蛋白表達(dá)低下，抗凝活性低；通過小孔調(diào)節(jié)血液-肝細(xì)胞間的物質(zhì)交換。,介導(dǎo)Kupffer細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附,產(chǎn)生一些生物活性物質(zhì)和細(xì)胞因子，導(dǎo)致肝細(xì)胞損害,（五）肝臟相關(guān)淋巴細(xì)胞與肝功能障礙,肝臟相關(guān)淋巴細(xì)胞（Pit細(xì)胞）：占肝細(xì)胞總數(shù)0.5%；肝大顆粒淋巴細(xì)胞。有致密顆粒和桿狀核心小泡。,致密顆粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等核心小泡含有強殺傷性物質(zhì),

10、黏附于肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞，產(chǎn)生損傷作用,肝功能不全是一個由輕到重漸進(jìn)的過程，肝功能衰竭是它的晚期階段，在臨床主要表現(xiàn)為肝性腦病與腎功能衰竭,第二節(jié)肝 性 腦 病 （hepatic encephalopathy),,肝性腦病的概念和分期 概念： 是繼發(fā)于嚴(yán)重肝病的神經(jīng)精神綜合征。,臨床表現(xiàn)由輕到重：,性格行為輕微改變,精神錯亂行為異常,昏睡,昏迷,,,,分期,肝性腦病的原因與分型,肝性腦病

11、的原發(fā)病門脈性肝硬化重型病毒性肝炎原發(fā)性肝癌嚴(yán)重膽道感染晚期血吸蟲病,分型,根據(jù)病程急緩：,肝性腦病,,急性肝性腦病,慢性肝性腦病,暴發(fā)性肝炎或肝毒性藥物,門脈性肝硬化或晚期血吸蟲病,根據(jù)發(fā)病原因、毒性物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體的途徑不同：,肝性腦病,,內(nèi)源性肝性腦病,外源性肝性腦病,1998年第十一屆世界胃腸病學(xué)大會,A型：急性肝衰相關(guān)的肝性腦病 B型：門體旁路相關(guān)并不伴有固有肝細(xì)胞 疾病的肝性腦病 C型：慢性

12、肝病患者的肝性腦病,發(fā)病機(jī)制： （一）氨中毒學(xué)說： 正常的血氨濃度 59umol/L(100ug/L)以下,肝功能障礙時氨的產(chǎn)生增多 ① 上消化道出血：血液中的蛋白質(zhì)在腸道細(xì)菌 作用下產(chǎn)氨增加② 門脈高壓，腸道淤血，細(xì)菌繁殖增加：產(chǎn)氨增加③ 肝腎綜合征：尿素彌散入腸腔，經(jīng)細(xì)

13、菌尿 素酶作用，產(chǎn)氨增加 ④肌肉產(chǎn)氨增加：躁動，腺苷酸分解產(chǎn)氨增加腸道內(nèi)氨的吸收與PH有關(guān)，PH6腸道內(nèi)氨吸收如血,,,,,,protein,NH3,NH3,urea,,Normal metabolism,,,,,,,,Liver failure肝衰竭,,,protein,NH3,NH3,urea,,×,Blood NH3↑,,,,,,,肝

14、衰竭,,,protein,NH3,NH3,urea,,×,Blood NH3 ↑,門- 體分流,,,,,,,,NH3↑,↑,肝性腦病時氨清除不足的原因：● 尿素合成障礙:肝功能嚴(yán)重障礙時，ATP供給不足;肝內(nèi)鳥氨酸循環(huán)的酶系統(tǒng)嚴(yán)重受損，鳥氨酸循環(huán)障礙● 來自腸道的氨繞過肝臟:側(cè)枝循環(huán)建立 門體靜脈吻合術(shù),在昏迷的早

15、期，興奮性遞質(zhì)的減少是關(guān)鍵，在昏迷后期腦能量代謝障礙減弱才起作用。另外，氨中毒時GABA含量是先減少后增多的。因為在肝性腦病初期，氨在腦組織解毒過程中消耗大量谷氨酸，致使GABA生成減少，因而出現(xiàn)躁動、精神錯亂、抽搐等神經(jīng)精神癥狀；到肝性腦病晚期，由于氨抑制GABA轉(zhuǎn)化為琥珀酸半醛的轉(zhuǎn)氨酶，致使GABA在腦組織中蓄積，因而出現(xiàn)腦功能的抑制。 脫羧酶

16、 早期： 谷氨酸↓ GABA↓ 轉(zhuǎn)氨酶晚期： GABA↑ 琥珀酸半醛 （-） NH3,,,,3.干擾神經(jīng)細(xì)胞膜離子轉(zhuǎn)運(disturbing membrane ion tr

17、ansport)①有人提出氨可干擾神經(jīng)細(xì)胞膜上的鈉泵的活性，影響復(fù)極后期膜的離子轉(zhuǎn)運，使膜電位變化和興奮性異常。②氨與鉀離子有競爭作用，影響在神經(jīng)細(xì)胞膜內(nèi)外的正常分布，從而干擾神經(jīng)的傳導(dǎo)活動。,,細(xì)胞,氨中毒學(xué)說的基本論點： 肝功能嚴(yán)重受損時，機(jī)體內(nèi)氨生成過多而肝臟對氨的清除能力降低，導(dǎo)致血氨水平顯著升高，氨可透過血腦屏障進(jìn)入腦組織，引起腦功能障礙,氨中毒學(xué)說的不足,部分肝昏迷的病人，血氨正常血氨很高的病人不一

18、定出現(xiàn)昏迷有些血氨↑并昏迷的病人，降低血氨后，昏迷并不好轉(zhuǎn),二、假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說,1970年P(guān)arkes首先報道L-多巴治療肝昏迷獲得成功其后，F(xiàn)ischer等對肝昏迷的發(fā)生提出了假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說,假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說： 該學(xué)說認(rèn)為：肝性腦病的發(fā)生是由于肝功能障礙時，正常神經(jīng)遞質(zhì)合成減少而假性神經(jīng)遞質(zhì)生成增加，取代正常神經(jīng)遞質(zhì)，使神經(jīng)突觸部位沖動的傳遞發(fā)生障礙，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙而導(dǎo)致昏迷,,,,,,,HO,

19、HO,CHOHCH2NH2,,,,,,CHOHCH2NH2,,HO,,,,,,CHOHCH2NH2,,,,,,,HO,HO,CHCH2NH2,,,去甲腎上腺素noradrenaline,多巴胺dopamine,苯乙醇胺phenylethanolamine,羥苯乙醇胺octopamine,,,,,,,gut,liver,brain,Normal metabolism,酪胺苯乙胺,Tyraminephenylethylamin

20、e,Tyrosinephenylalanine,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,MAO,,Tyrasine tyraminephenylalanine phenylethylamine,,,,,,,,,Liver Failure肝衰竭,Shunting門- 體分流,,,,,,Tyraminephenylethylamine,,,,,↑↑,酪胺,苯乙胺,T

21、yrasine tyraminephenylalamine phenylethylamine,,,,,,,,,Liver failure 肝衰竭,Shunting門- 體分流,,,,,,Octopaminephenylethanolamine,,,,,羥苯乙醇胺,苯乙醇胺,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,,?-羥化酶,FNT引起腦病的機(jī)制(possibl

22、e mechanism leading to encephalopathy),FNT↑,replacingNNT（取代）,Disturbingneurotransmission神經(jīng)沖動傳遞受阻,Encephalopathy腦病,,,,部位？,FNT取代NNT的部位,網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動系統(tǒng),,昏迷,紋狀體,,撲翼樣震顫,假性神經(jīng)遞質(zhì)的毒性作用：1.腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的NE被假遞質(zhì)取代時，使傳至大腦皮層的興奮沖動受阻，機(jī)體不能保持覺醒

23、狀態(tài)，可出現(xiàn)神志異常甚至昏迷2.錐體外系的DA被假遞質(zhì)取代后，抑制性DA神經(jīng)元作用喪失，興奮性Ach神經(jīng)元占優(yōu)勢,出現(xiàn)撲翼樣震顫3.外周交感神經(jīng)末梢的NE被假遞質(zhì)取代后,外周血管擴(kuò)張,BP下降,腎血流減少導(dǎo)致功能性腎功能不全,假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說的證據(jù),（1）門體分流術(shù)大鼠，腦內(nèi)苯乙醇胺、羥苯乙醇胺↑，NE ↓（2）肝性腦病病人，血中和尿中苯乙胺、酪胺↑，且其↑的程度與腦功能紊亂相平行。（3）L-多巴可有效地改善腦病的病情，此是該學(xué)

24、說的最具說服力的證例,假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說的不足,（1）肝硬化死亡病人，腦多巴胺和NE并不減少（2）大鼠腦室注入羥苯乙醇胺，雖腦內(nèi)NE和多巴胺↓，但動物活動無明顯變化,苯乙胺,苯乙醇胺,,,脫羧,?-羥 化,酪胺,羥苯乙醇胺,,,,脫羧,?-羥化,,,5-羥色氨酸,5-羥色胺↑,,,羥化,脫羧,,苯丙aa,酪aa,色aa,,,,,,,氨基酸失衡學(xué)說的不足,1、BCAA/AAA與腦病病情不平行2、增加BCAA不一定逆轉(zhuǎn)肝性腦病3、食入或

25、注入大量色氨酸未引起昏迷。盡管如此，該學(xué)說仍是用BCAA治療肝性腦病的理論基礎(chǔ),（四）GABA學(xué)說： 1980年 Schafer等首先發(fā)現(xiàn)肝性腦病時血清 γ－GABA增加 ▲ γ－GABA是哺乳動物最主要的抑制性 神經(jīng)遞質(zhì) ，儲存于突觸前神經(jīng)元的細(xì)胞 質(zhì)囊泡內(nèi)，釋放后與突

26、觸后神經(jīng)元的特 異性受體結(jié)合，使突觸后膜對氯離子通 透性增強，NC處于超極化狀態(tài)從而產(chǎn)生 抑制作用。,GABA作用示意圖,● 學(xué)說的觀點： γ－GABA主要來源于腸道，正常情況下，在肝臟清除，當(dāng)肝功能障礙時，不能清除γ－GABA，血中γ－GABA增多，通過通透性增強的血腦屏障，進(jìn)入腦組織，與相應(yīng)受體結(jié)合后，產(chǎn)生抑制作用。,1 硫醇、酚及短鏈脂肪酸對腦

27、神經(jīng)細(xì)胞的毒性 含硫氨基酸------HS-CH3, HS-CH2CH3 酪氨酸/酪胺----酚 短鏈脂肪酸-----8個碳原子以下 抑制Na+-K+ATP酶 2 毒性物質(zhì)甲基吲哚與吲哚的毒性作用 色氨酸-----甲基吲哚、吲哚 抑制腦細(xì)胞呼吸,

28、,,（五）其他神經(jīng)毒質(zhì)在肝性腦病發(fā)病中的作用,毒性的協(xié)同作用氨、硫醇、和短鏈脂肪酸的協(xié)同增強毒性氨與GABA的協(xié)同作用 氨抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶的活性 GABA氨與氨基酸比例失調(diào) 高血氨 胰高血糖素 血糖 胰島素 BCAA 、AAA,,,,,,,,,,,,六、 膠質(zhì)病假說,神經(jīng)病理學(xué)改變證明肝性腦病是膠質(zhì)病氨在腦內(nèi)的清除主要靠星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)谷氨酰胺合成酶的催化谷氨酰胺

29、有滲透分子的作用，引起細(xì)胞水腫谷氨酰胺可以損傷線粒體氨的聚集可以引起重要腦基因的表達(dá)改變，介導(dǎo)星形細(xì)胞損傷,當(dāng)前觀點肝性腦病的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，研究尚不明確基本傾向于上述四個致病機(jī)制各個致病學(xué)說相互關(guān)聯(lián)、促進(jìn)或加重肝性腦病， 特別是高血氨的致病性非常重要,綜合學(xué)說,血氨增高,胰高血糖素↑胰島素↑,谷氨酰胺↑,GABA 轉(zhuǎn) 氨酶活性↓,促進(jìn)AAA進(jìn)入腦內(nèi),氨基酸失衡,FNT、5-HT↑正常遞質(zhì)↓,腦內(nèi)GABA↑,,

30、,,,,,,,,+谷氨酸,（二）誘發(fā)因素及機(jī)制： 1、上消化道出血和不適當(dāng)?shù)牡鞍踪|(zhì)飲食： 2、利尿劑：過度利尿?qū)е碌外浶詨A中毒 pH升高，利于氨的產(chǎn)生 3、止痛、鎮(zhèn)靜、麻醉藥的使用不當(dāng)： 4、腎功能衰竭： 5、感染：,,（三）各種誘因促進(jìn)肝性腦病發(fā)生的 機(jī)制： 1、與神經(jīng)毒質(zhì)之間的協(xié)同作用：

31、 2、神經(jīng)毒質(zhì)與內(nèi)源性代謝紊亂的協(xié)同作用 3、使血腦屏障通透性增強： 4、腦的敏感性增強：,四、肝性腦病的防治原則： （一）防止誘因： 1、減少氮負(fù)荷： 2、避免飲食粗糙質(zhì)硬，防止上消化道出血 3、防止便秘，減少毒物進(jìn)入體內(nèi) 4、注意利尿、放腹水、低血鉀等情況 5、慎重用藥,（二）降低血

32、氨： 谷氨酸：結(jié)合氨生成谷氨酰胺 精氨酸：維持鳥氨酸循環(huán) 乳果糖：控制腸道產(chǎn)氨 （三）氨基酸治療： 給與BCAA，恢復(fù)BCAA/AAA比值 （四）左旋多巴： L-DOPO拮抗假性神經(jīng)遞質(zhì),男性患者，55歲，3個月來自覺得全身乏力，惡心、嘔吐，食欲不振，腹脹，常有鼻出血。近半月來腹脹加劇而入院。既往有慢

33、性肝炎史。體檢：營養(yǎng)差，面色萎黃，鞏膜輕度黃染，面部及上胸部可見蜘蛛痣，腹部脹滿，有明顯移動性濁音，下肢輕度凹陷性水腫。實驗室檢查：紅細(xì)胞3×1012/L（300萬/mm3）,血紅蛋白100g/L(10g/dl)，血小板61×109/L（6.1萬/mm3）,血清凡登白試驗呈雙相陽性反應(yīng)，膽紅素51umol/L(3mg/dl)，血鉀3.2mmol/L(3.2mEq/L),血漿白蛋白25g/L(2.5g/dl),球蛋白4

34、0g/L(4.0g/dl)。入院后給予腹腔放液及大量呋塞米等治療，次日患者陷入昏迷狀態(tài)，經(jīng)應(yīng)用谷氨酸鉀治療，神志一度清醒。以后突然大量嘔血，輸庫血100ml，搶救無效死亡。 試分析：  1、該例的原發(fā)病是什么？請說出診斷依據(jù)。  2、分析本例的水、電解質(zhì)平衡和酸堿平衡。  3、分析本例的凝血功能。  4、分析本病例昏迷的發(fā)生機(jī)制及誘發(fā)因素。