石偉松海洋生物制藥

1、第一節(jié)海洋生物制藥概述,一.海洋生物制藥概念,海洋生物制藥是指應(yīng)用海洋生物具有明確藥理作用的活性物質(zhì)，按制藥工程進(jìn)行系統(tǒng)的研究，研制成為海洋藥物的制藥工程 。 海洋生物制藥是當(dāng)前正處于發(fā)展階段的生物醫(yī)藥科學(xué)領(lǐng)域新興的制藥工業(yè)的分支學(xué)科海洋生物長(zhǎng)期生活在高鹽、高壓、低溫它的產(chǎn)生和興起，標(biāo)志著醫(yī)藥科學(xué)和海洋科學(xué)深度及廣度的發(fā)展，逐步形成一門(mén)嶄新、重要的制藥工程學(xué)科。,二.海洋生物制藥發(fā)展簡(jiǎn)史,1國(guó)外海洋制藥學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)史海洋天然產(chǎn)物

2、的研究始于1964年日本學(xué)者對(duì)河豚毒的研究。1967年美國(guó)提出“向海洋要藥”的口號(hào)并于同年召開(kāi)首次海洋藥物國(guó)際學(xué)術(shù)討論會(huì)，編織著海洋藥物研究國(guó)際范圍大合作的開(kāi)始。在過(guò)去的幾十年間，6000多種海洋天然產(chǎn)物被發(fā)現(xiàn)，其中有重要生物活性并以申請(qǐng)專利的新化合物達(dá)200多種。,,2國(guó)內(nèi)海洋生物制藥的發(fā)展簡(jiǎn)史1）中國(guó)是世界最早應(yīng)用海洋藥物的國(guó)家，公元前3世紀(jì)的《黃帝內(nèi)經(jīng)》中，就有用烏賊骨和鮑魚(yú)汁治病的藥房。2）1979年7月召開(kāi)了我國(guó)首次海洋藥

3、物座談會(huì)，標(biāo)志著我國(guó)海洋藥物研究得到國(guó)家重視。1996年海洋藥物納入國(guó)家“863”計(jì)劃，國(guó)內(nèi)海洋藥物進(jìn)入快速發(fā)展期。,第二節(jié).海洋生物活性物質(zhì),一、海洋生物簡(jiǎn)介海洋占地球表面積的71%，蘊(yùn)涵了豐富的生物資源，數(shù)量達(dá)20余萬(wàn)種。海洋生物包括海洋動(dòng)物、海洋植物和海洋微生物。植物主要以藻類(lèi)為主占99%以上。按生活方式分，海洋生物分為浮游生物游泳生物和底棲生物。,,二.海洋生物活性物質(zhì)及應(yīng)用海洋生物長(zhǎng)期生活在高鹽、高壓、低溫等異于陸地環(huán)

4、境的特點(diǎn)，在此特殊環(huán)境中海洋生物產(chǎn)生了獨(dú)特藥理毒理作用的顯著的活性物質(zhì)按化學(xué)結(jié)構(gòu)來(lái)分，包括肽類(lèi)、萜類(lèi)、生物堿類(lèi)、多糖、苷類(lèi)、聚醚類(lèi)、核酸及蛋白質(zhì)等化合物。主要藥理作用包括抗腫瘤、抗細(xì)菌、抗病毒等。,,（一）海洋藥用活性物質(zhì)1.海洋生物抗腫瘤活性物質(zhì)海洋抗腫瘤活性物質(zhì)一直是海洋藥物研究的重點(diǎn)。從海洋生物獲得的次生代謝產(chǎn)物10%具有抗腫瘤活性，有3.5%化合物具有抗腫瘤活性。下面介紹一些具有抗腫瘤作用的海洋活性物質(zhì)。,,（二）.海洋

5、生物抗菌抗炎活性物質(zhì)1）該物質(zhì)主要存在于海綿、海藻、海洋纖毛蟲(chóng)、海洋細(xì)菌、海洋真菌等生物。2）最早一批海洋藥物就是抗菌藥物。3）從海洋生物中提取的抗菌、抗炎類(lèi)化合物有脂肪酸類(lèi)、糖脂類(lèi)、丙烯酸類(lèi)、苯酚類(lèi)、溴苯酚類(lèi)、吲哚類(lèi)、酮類(lèi)、多糖類(lèi)、多肽類(lèi)、N-糖苷類(lèi)、β－胡蘿卜素類(lèi)等。,,4）1946年，由牛津大學(xué)的Edward Abraham教授頭孢菌素C。此后，水解得的頭孢菌素鈉為海洋微生物中發(fā)現(xiàn)并開(kāi)發(fā)成功的第一個(gè)“海洋新抗”，開(kāi)創(chuàng)了開(kāi)發(fā)海

6、洋新抗生素藥的先例。5）在海參中提取的海參皂苷抗真菌有效率達(dá)88.5％，這是人類(lèi)歷史上第一個(gè)從動(dòng)物中找到的抗真菌皂苷,,（三）海洋生物抗病毒活性物質(zhì)1）抗病毒海洋活性物質(zhì)主要存在于海綿、珊瑚、海鞘、海藻等海洋生物，活性成分主要為多糖類(lèi)、萜類(lèi)、生物堿類(lèi)等化合物。2）目前國(guó)內(nèi)抗病毒海洋藥物有珍寧注射液、海力特、益肝注射液等。3)阿糖胞苷于1955年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療人眼單純皰疹病毒感染。這是第一個(gè)抗病毒海洋藥物，也是第一個(gè)海洋

7、天然產(chǎn)物衍生而來(lái)并最終成功上市的藥物。,,4）從貪婪屈海綿中分離得到的抗有絲分裂和抗突變活性的倍半萜，Avarol和Avarone在體外0.1μl/ml就有可以抑制HIV病毒復(fù)制，是一種很有前途的抗艾滋病藥物。5）從海藻中發(fā)現(xiàn)的抗病毒活性物質(zhì)主要是多糖類(lèi)在海藻中分離得到硫酸多糖聚甘古脂是中國(guó)擁有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的第一個(gè)抗艾滋病國(guó)家一類(lèi)新藥。,,（四）海洋生物抗血糖活性物質(zhì)1） 毛蚶水解液具有降血糖作用毛蚶水解液具有降血糖、降血脂的

8、功能。 2）文蛤提取物的降血糖作用早在漢代的《金匱要略萬(wàn)論》記載：“治療渴欲飲水不止者，文蛤散主之?！毕实呐R床特征為血糖高及糖尿，常并發(fā)脂代謝紊亂，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的糖尿病相似 。,,3）鯊肝刺激物質(zhì)的降血糖作用鯊肝刺激物質(zhì)是從幼鯊肝臟提取出一種能刺激肝細(xì)胞有絲分裂和DNA 合成的促肝再生活性物質(zhì),命名為肝刺激物質(zhì)(shark hepatic stimulator substance，SHSS)，具有降血糖的藥理作用,,（五）海洋生物抗

9、心腦血管藥物1）研究的主要活性物質(zhì)是多糖及其衍生物，包括海藻多糖、甲殼多糖、硫酸軟骨素、海參粘多糖、刺參粘多趟、羊棲菜多糖等。2）軟體動(dòng)物麝香鞘中發(fā)現(xiàn)的麝香鞘毒素，具有持續(xù)的降血壓的作用，是迄今為止人們所知道的活性最強(qiáng)的降血壓物質(zhì)，其效應(yīng)比硝酸甘油強(qiáng)幾千倍。,,3）?？舅鼐哂袕?qiáng)心作用，但是卻不影響心律，有希望開(kāi)發(fā)成替代洋地黃毒苷（心律不起的副反應(yīng)）的生物藥物。另外還有海洋抗疲勞活性物質(zhì)、海洋抗氧化活性物質(zhì)等。,第三節(jié).海洋生物毒

10、素,海洋毒素是指從海洋生物中分離出的具有強(qiáng)烈生理活性，特別是致命的活性物質(zhì)，主要作用于鈉離子，鉀離子等離子通道。,,（一）海葵毒素地中海槽溝?？?Anemonia sulcata)中的一類(lèi)有毒多肽，可引起神經(jīng)和心臟中毒，并可抑制蛋白水解酶活性。,,?？舅氐姆蛛x新鮮?？?0%乙醇提取提取液經(jīng)濃縮再脫脂用丁醇提取毒素然后用離子交換層析聚葡萄糖過(guò)濾純化海葵毒素,,2）?？舅氐暮铣珊？舅厥菑暮Ｑ笊镏蟹蛛x出的一

11、種劇毒物質(zhì)，分子式為C129H223N3O54，可能存在的異構(gòu)體數(shù)目為2的71次方，因此合成?？舅厥且豁?xiàng)極具挑戰(zhàn)性的工作。哈佛大學(xué)Kishi教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組經(jīng)過(guò)8年努力，于1989年完成了?？舅氐娜铣?。?？舅氐娜铣墒怯袡C(jī)化學(xué)100多年來(lái)積極探索、不斷積累的結(jié)果，它的成功預(yù)示著有機(jī)合成必將步入新的輝煌。,,（二）芋螺毒素芋螺毒素(conotoxin或conopeptide,或CTX)，由海洋腹足綱軟體動(dòng)物芋螺(Conus

12、)的毒液管和毒囊內(nèi)壁的毒腺所分泌，由許多單一毒肽組成的雞尾酒樣的混合毒素，主要成分是一些對(duì)不同離子通道及神經(jīng)受體高專一性的活性多肽化合物。該類(lèi)毒素對(duì)疾病不同發(fā)展階段和不同部位可能存在不同作用，是臨床藥物的潛在開(kāi)發(fā)點(diǎn)。,,（三）西加毒素1）20世紀(jì)60年代首次從中毒的魚(yú)中分離出，是一種劇毒的聚醚類(lèi)化合物。2）致死劑量為0.45μg/kg。3）自然界中分布最廣的一種毒素。,,（四）石房蛤毒素1）1957年從阿拉斯加白塔哈中分離出來(lái)的

13、劇毒麻痹性甲殼類(lèi)毒素。2）海洋中約有27000種藻類(lèi)，其中約有0.2 %能產(chǎn)生毒素。石房蛤毒素（Saxitoxin，STX）是已知毒性最強(qiáng)的海洋生物毒素之一，為貝類(lèi)神經(jīng)麻痹中毒（Paralytic shellfish poison，PSP）的主要毒素之一 。,,（五）河豚毒素1）河豚，為哺乳綱淡水豚科動(dòng)物的統(tǒng)稱。淡水豚總科（Platanistoidea）屬鯨目，擁有四個(gè)棲息于淡水河流及河口的現(xiàn)存海豚科品種：當(dāng)中三個(gè)生活在淡水河中；而

14、另外一個(gè)品種，即普拉塔河豚（拉河豚）則是生活在咸水河口及近岸海洋，然而，于科學(xué)分類(lèi)中，它仍被列為淡水豚總科而不是海豚科。未成年的淡水豚為灰色，成熟后就會(huì)變?yōu)榉奂t色。特別注意：河豚為哺乳動(dòng)物，無(wú)毒；有關(guān)同音而且有毒的魚(yú)類(lèi)，見(jiàn)“河鲀”。,,2）河豚毒素是一種毒性很強(qiáng)的神經(jīng)毒素，它對(duì)神經(jīng)細(xì)胞膜的鈉離子通道有專一性作用，能阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳異，使神經(jīng)末梢和中樞神經(jīng)發(fā)生麻痹。有證據(jù)說(shuō)明，河豚毒素的胍基對(duì)阻斷鈉離子通道起決定性作用。,,3）河鲀毒素

15、(tetrodotoxin,TTX)是鲀魚(yú)類(lèi)（俗稱河豚魚(yú)）及其它生物體內(nèi)含有的一種生物堿。其分子式為C11H17O8N3，分子量為319。該毒素經(jīng)腹腔注射對(duì)小鼠的LD50為8μg/kg，曾一度被認(rèn)為是自然界中毒性最強(qiáng)的非蛋白類(lèi)毒素。河鲀毒素的化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，一般烹調(diào)手段難以破壞。中毒后也缺乏有效的解救措施。河豚毒素純品的國(guó)際市場(chǎng)價(jià)每克約達(dá)21萬(wàn)美元，具有極高商業(yè)價(jià)值 。,,（六）赤潮毒素1）赤潮生物分泌赤潮毒素，當(dāng)魚(yú)、貝類(lèi)處于有毒赤潮區(qū)

16、域內(nèi)，攝食這些有毒生物，雖不能被毒死，但生物毒素可在體內(nèi)積累，其含量大大超過(guò)食用時(shí)人體可接受的水平。這些魚(yú)蝦、貝類(lèi)如果不慎被人食用，就引起人體中毒，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致死亡。,,什么是赤潮呢？赤潮又稱紅潮或有害藻水華，通常是指海洋微藻、細(xì)菌和原生動(dòng)物在海水中過(guò)度增殖或聚集致使海水變色的一種現(xiàn)象。 赤潮不一定都是紅色的，發(fā)生赤潮時(shí)，海水除了會(huì)變成紅色，還能變成桔紅色、黃色、綠色、褐色。赤潮是一種自然生態(tài)現(xiàn)象，圣經(jīng)中已有記載，相當(dāng)一部

17、分赤潮是無(wú)害的，它們自生自滅，然而，近年來(lái)赤潮的頻繁發(fā)生和規(guī)模的不斷擴(kuò)大，破壞了漁業(yè)資源和海產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)，赤潮毒素也嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的生命安全。,,第四節(jié)作為生物功能材料的海洋活性物質(zhì),1.生物功能材料是指由生物體產(chǎn)生，具有支持細(xì)胞結(jié)構(gòu)和機(jī)體形態(tài)的一類(lèi)功能性生物大分子。2主要有甲殼胺制作的抗凝劑、手術(shù)縫合線等，海藻膠的鈉鹽制作的增稠劑、穩(wěn)定劑、乳化劑和膨松劑。,第五節(jié)作為信息素和防御劑的海洋活性物質(zhì),1）海參在受到魚(yú)類(lèi)攻擊時(shí)，放出居維氏管，