疾病與生物制藥技術(shù)

1、1,疾病與生物技術(shù)制藥,2,1、疾病,所謂疾病主要是機(jī)體因內(nèi)外環(huán)境的改變而發(fā)生代謝失常，使得起控制調(diào)節(jié)作用的酶、激素、核酸及蛋白質(zhì)等生物活性物質(zhì)自身或環(huán)境發(fā)生故障。,3,一是致病生物，包括致病細(xì)菌、真菌、病毒、寄生蟲等，由病原微生物引起的疾病有傳染性。二是無生命的化學(xué)物質(zhì)的過多和不足，如有毒的重金屬鎘、鉛和必需的鈣、鐵、鉀等。三是遺傳，如血友病、侏儒癥等。四是精神因素，如憂慮癥、神經(jīng)衰弱癥等。五是物理因素，如意外跌打損傷。六是

2、不良飲食習(xí)慣所致，如吸煙、酗酒、偏食等。,疾病的產(chǎn)生主要有6種原因：,4,2、藥品,用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的的調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能，并規(guī)定有適應(yīng)癥或功能與主治，用法和用量的物質(zhì)，包括中藥材，中藥飲片，中成藥，化學(xué)原料藥及其制劑，抗生素，生化藥品，放射性藥品，血清，疫苗，血液制品和診斷藥品等。,5,6,3、機(jī)體與藥物的關(guān)系： 凡是因微生物、病原蟲、誤食、意外損害引起的疾病可以通過藥物途徑治療；精神疾患藥物治療作用較小，

3、心理咨詢、改變不良習(xí)慣、法律約束是有效途徑；遺傳疾病的預(yù)防是第一位的措施。目前多數(shù)遺傳疾病和真菌、病毒引起的疾病缺少有效藥物治療。所以，目前藥物治療疾病的作用是有限的。,7,4、藥物作用機(jī)理,單純理化反應(yīng)（改變酸堿度、滲透壓等）干擾細(xì)胞代謝（抑制酶反應(yīng)、底物類似物、抑制核酸、蛋白質(zhì)合成）影響物質(zhì)運(yùn)輸（生物膜的離子、糖、蛋白質(zhì)通道、載體調(diào)控）影響免疫,8,5、生物制藥作用,一是調(diào)節(jié)核酸、蛋白質(zhì)、糖、脂的生物合成與分解；二是

4、調(diào)節(jié)生物膜的物質(zhì)運(yùn)輸和信號(hào)感受；三是抑制、殺滅致病生物。分別作用于分子、生物膜、細(xì)胞三個(gè)水平。,9,第一節(jié)　生物技術(shù)制藥概述,一、生物藥物的來源二、生物藥物的特性三、生物藥物的類型簡介四、生物技術(shù)制藥特點(diǎn),,,,10,一、生物藥物的來源,1.生物藥物的定義生物藥物是指運(yùn)用生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、生物化學(xué)等的研究成果，從生物體、生物組織、細(xì)胞、體液等，綜合利用物理學(xué)、化學(xué)、生物化學(xué)、生物技術(shù)和藥學(xué)等學(xué)科的原理和方法制造的一類用于預(yù)防、

5、治療和診斷疾病的制品。,11,二、生物藥物的類型,調(diào)節(jié)因子:相對(duì)分子量較小的蛋白質(zhì)、小肽等，包括腦啡肽、胸腺肽、干擾素、白細(xì)胞介素、紅細(xì)胞生成素等。蛋白聚糖類:透明質(zhì)酸 /硫酸軟骨素/硫酸皮膚素 /肝素及硫酸乙酰肝素 3 酶：多屬于治療藥物，常見的有青霉素酶（消除青霉素過敏）、鏈激酶、尿激酶（溶血栓）、L-精氨酸酶、L-蛋氨酸酶、L-組胺酸酶（治療癌癥）等,12,哺乳動(dòng)物激素：胰島素、生長激素、甲狀腺激素、雌激素、雄激素

6、脂類 ：腦黃金（必需脂肪酸和磷脂）抗體：丙球蛋白類毒素：蛇毒、狂犬疫苗8 疫苗：將致病細(xì)胞、立克次氏體或病毒甚至是寄生蟲進(jìn)行適當(dāng)?shù)奶幚砗蟪ブ虏〉幕A(chǔ)，保留其抗原性的一面制成疫苗 。包括病毒疫苗、菌苗（活疫苗和死疫苗）、聯(lián)苗（兩聯(lián)、三聯(lián)）,13,動(dòng)植物來源的生物藥品：蛇毒、蝎毒、蟾酥、蓖麻、五倍子等核苷、核苷酸維生素是人體不能合成的維持人體健康所必需的小分子有機(jī)物 。12 抗生素是微生物自身合成的對(duì)其他微生

7、物生存有抑制或殺滅作用的小分子物質(zhì) 。,14,2.生物藥物的原料來源,生物藥物的原料以天然的生物材料為主 包括人體、動(dòng)物、植物、微生物和各種海洋生物等。中醫(yī)很早就有“醫(yī)食同源，藥食同性”的說法。許多植物和動(dòng)物組織和器官很久以來被用做藥物。人工制得的生物原料：如免疫法制得的動(dòng)物原料、用基因工程技術(shù)制得的微生物或其他細(xì)胞原料等。,,15,化學(xué)合成的許多藥物首先是從動(dòng)、植物體的發(fā)現(xiàn)開始的如乙酰水楊酸（阿斯匹林）、維生素A、乳酸、維生

8、素B12。由于需求量的升高和化學(xué)合成比較廉價(jià)，轉(zhuǎn)而由化學(xué)法生產(chǎn)。但有些藥物，如多種生物堿，至今仍然要從植物體內(nèi)分離,16,人體來源的藥物,人體來源藥物的特點(diǎn)人體來源藥物的種類人體來源藥物的前景和問題,17,人體來源藥物的特點(diǎn),1：安全性好，藥物與人體具有同源性，不會(huì)發(fā)生排斥反應(yīng)2：效價(jià)高、療效可靠，純化的血漿因子制劑，要比原血漿高出10-1000倍。3：穩(wěn)定性好，提純產(chǎn)品均可制成凍干制劑。有利于貯存、運(yùn)輸、使用。,18,

9、人體來源藥物的種類,人血液成份制品 血漿制品 人體液細(xì)胞中的活性物質(zhì) 人體來源的其它原料物質(zhì) 人體細(xì)胞因子 人體激素,19,人血液成份制品,1、人血成份制品2、血液成份制品3、紅細(xì)胞制劑,20,1、人血成份制品可分為,（1）全血制品（2）血液成份制品（3）血漿成份制品（4）體液細(xì)胞成份制品,21,2、血液成份制品又可為：,（1）紅細(xì)胞（2）白細(xì)胞（3）血小板（4）血漿在使有輸入全血的治療措施中，有5

10、0%以上的患者只要輸入紅細(xì)胞就已經(jīng)足夠了，另30%則只須輸入血液中的其它成份就能達(dá)到滿意的療效，因此，利用血液的單一成份進(jìn)行治療，已經(jīng)成為目前的一個(gè)趨勢。分離血液成份的技術(shù)有--離心法、過濾法。,22,100,000-300,000/mm3,4 - 6 million/mm3,23,3：紅細(xì)胞制劑,用紅細(xì)胞代替全血，在國內(nèi)已經(jīng)逐漸推廣應(yīng)用。國外則是以“壓積紅細(xì)胞”的形式加以利用，壓積紅細(xì)胞是心臟病、慢性腎病、肝病患者補(bǔ)充血紅蛋白

11、的首選品種。冰凍貯藏紅細(xì)胞，是長期保存紅細(xì)胞的人效方法，是指地-80℃到-196℃之間的低溫進(jìn)行保存，其優(yōu)點(diǎn)是可以貯備多年，重融之后性能很好。缺點(diǎn)是貯藏費(fèi)用太高。,24,4：白細(xì)胞濃縮液,白細(xì)胞是生產(chǎn)干擾素（INFa）的重要原料。干擾素（INF）是指由生物細(xì)胞在干擾素誘發(fā)劑誘導(dǎo)下產(chǎn)生的一類具有高活性、多功能的誘生蛋白質(zhì)，干擾素可以用來提高人體的免疫機(jī)能。所采集到的人體白細(xì)胞具有組織相容的HLA位點(diǎn)。不同人體之間的白細(xì)胞存在著抗原

12、—抗體凝聚反應(yīng)、和細(xì)胞毒性作用。這是制約白細(xì)胞制劑應(yīng)用的原因之一。另外，目前白細(xì)胞的體外保存技術(shù)尚未解決，這是制約白細(xì)胞制劑應(yīng)用的原因之二。,25,嗜堿性粒細(xì)胞Eosinophil,26,5：血小板制劑,血小板制劑的分離和使用在國外已經(jīng)比較普遍，而在國內(nèi)尚未推廣應(yīng)用。血小板制劑的適應(yīng)癥為白血病、淋巴瘤、再生障礙性貧血等等疾病。血小板制劑輸入人體之后，常常很快會(huì)產(chǎn)生抗體，從而使輸入的血小板制劑遭到破壞。因此，最好輸入那種HLA相容

13、的血小板制劑。,27,6：新鮮冰凍血漿（FFP）,新鮮冰凍血漿是指剛采集到的新鮮血液，在-30℃的溫度下，保存時(shí)間不超過8小時(shí)的血漿。新鮮冰凍血漿能夠有效地保存血漿中各種生物活性成份的功能?？稍谠S多臨床疾病的治療中使用。,28,血漿制品,1：轉(zhuǎn)輸?shù)鞍最?：免疫球蛋白3：凝血系統(tǒng)蛋白4：補(bǔ)體系統(tǒng)蛋白5：蛋白酶抑制物類,29,組成人體血漿的成份,血漿占人體體重的量=8%血漿占全血的量=50%血漿中的水分占血漿的量=9

14、2%血漿中的蛋白質(zhì)占血漿的量=6--7%白蛋白（Alb）+免疫球蛋白（IgG）=65%免疫球蛋白（IgG + IgM）+纖維蛋白原（Fg）+補(bǔ)體（C3）+轉(zhuǎn)鐵蛋白（Tr）+巨球蛋白（a2M）+觸珠蛋白（Hp）+a1抗胰蛋白酶（a1AT）+血色素結(jié)合蛋白（Hpx）+a1-酸性糖蛋白G（a1AG）=25%其它百作種微量蛋白質(zhì)和多肽成份=10%,30,1：轉(zhuǎn)輸?shù)鞍最?轉(zhuǎn)輸?shù)鞍资侵改軌驅(qū)C(jī)體的營養(yǎng)物質(zhì)、代謝產(chǎn)物、激素、藥物進(jìn)行轉(zhuǎn)輸

15、的血漿蛋白。具體有：（1）白蛋白-----轉(zhuǎn)輸脂肪酸、色素、陽離子、藥物、VC（2）前白蛋白---轉(zhuǎn)輸甲狀腺素結(jié)合蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白（3）α-類脂蛋白-----轉(zhuǎn)輸脂質(zhì)、膽固醇、激素（4）β-類脂蛋白-----轉(zhuǎn)輸脂質(zhì)、膽固醇、激素（5）觸珠蛋白------轉(zhuǎn)輸游離血紅蛋白（6）血紅蛋白結(jié)合蛋白------轉(zhuǎn)輸游離血紅蛋白（7）轉(zhuǎn)鐵蛋白------將鐵轉(zhuǎn)輸給網(wǎng)織紅細(xì)胞和其它組織（8）銅藍(lán)蛋白-----轉(zhuǎn)輸銅，調(diào)節(jié)銅吸收

16、形成酶（9）轉(zhuǎn)鈷胺蛋白-----轉(zhuǎn)輸VB12（10）GC球蛋白------轉(zhuǎn)輸維生素B族,31,2：免疫球蛋白,免疫球蛋白構(gòu)成機(jī)體防御感染的體液免疫系統(tǒng)。免疫球蛋白種類：IgG、IgA、IgM、IgD、IgE。,32,3：凝血系統(tǒng)蛋白,凝血系統(tǒng)蛋白維持機(jī)體的正常凝血機(jī)制。分為：（1）凝血因子，凝血系統(tǒng)共有13種凝血因子（2）抗凝血因子?？鼓蜃佑欣w溶酶原（Pg），當(dāng)它被尿激酶激活之后，就具有溶解血栓的作用。,33,13

17、種凝血因子,因子1-----纖維蛋白原（Fg）因子2-----凝血酶原（FII）因子3-----組織因子（FIII）因子4-----鈣離子因子5-----前加速素，易變因子（FV）因子6-----因子7-----前轉(zhuǎn)化素，穩(wěn)定因子（FVII）因子8-----抗血友病因子（AHF）因子9-----血漿凝血激酶成份（PTC）因子10----Stuart因子（FX）因子11----血漿凝血激酶前質(zhì)因子12----接觸因子

18、（FXII）因子13----纖維蛋白穩(wěn)定因子（FSF）、激肽酶原（pK）、高分子量激肽酶原（HMW）、纖溶酶原（Pg）、蛋白C（PC）。,34,纖溶酶原,纖溶酶,血管內(nèi)皮纖維溶酶原激活物,組織纖維溶酶原激活物,血漿纖維溶酶原激活物,血漿纖維溶酶原激活物原,Ⅻa,,,,纖維蛋白,降解物,血漿中的抗纖溶酶,,,(-),35,4：補(bǔ)體系統(tǒng)蛋白,補(bǔ)體系統(tǒng)是機(jī)體的主要防御系統(tǒng)之一。（1）補(bǔ)體系統(tǒng)在細(xì)胞吞噬、調(diào)理、趨化性、細(xì)胞凋亡過程中起重要作

19、用。（2）補(bǔ)體系統(tǒng)在自身性免疫疾病中，起著損傷機(jī)體的作用。,36,5：蛋白酶抑制物類,a1-抗胰蛋白酶（a1-AT）-----能夠保護(hù)機(jī)體的正常細(xì)胞不受蛋白酶的破壞和損傷，能協(xié)助控制感染和炎癥。a1抗糜蛋白酶（a1X）-----能夠保護(hù)機(jī)體的正常細(xì)胞不受蛋白酶的破壞和損傷，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境恒定。a間胰酶抑制劑（IaI）----具有制約、中和、清除某些蛋白酶的作用，能防止凝血系統(tǒng)蛋白酶的自身消化。抗凝血酶III（ATIII）----

20、--在肝素的促進(jìn)下，與凝血酶形成復(fù)合物，使得凝血酶失活，防止血栓形成。Ci脂酶抑制劑（Ci-INH）------a2巨球蛋白（a2M）----具有制約、中和、清除某些蛋白酶的作用，能防止凝血系統(tǒng)蛋白酶的自身消化。a2抗纖溶酶（a2AP）--------,37,人體液細(xì)胞中的活性物質(zhì),1：人體液細(xì)胞的種類2：人體液細(xì)胞中的活性物質(zhì)所具有的功能,38,1：人體液細(xì)胞的種類包括,（1）紅細(xì)胞（2）白細(xì)胞（3）淋巴細(xì)胞（4）血小

21、板（5）成纖維細(xì)胞,39,2：人體液細(xì)胞中的活性物質(zhì)所具有的功能,（1）血紅蛋白----來源于紅細(xì)胞----輸送氧氣。（2）超氧化物歧化酶（SOD）----來源于紅細(xì)胞----抗氧化（3）干擾素（IFN） IFN-α---來源于白細(xì)胞----調(diào)節(jié)免疫活性 IFN-β---來源于成纖維細(xì)胞----調(diào)節(jié)免疫活性 IFN-γ---來源于淋巴細(xì)胞----調(diào)節(jié)免疫活性。（4）血小板衍化生長因子（PDGF）----

22、來源于血小板（5）結(jié)締組織活性肽-III（CATP-III）----來源于血小板（6）白細(xì)胞介素-2（I L-2）----來源于T-淋巴細(xì)胞（7）B細(xì)胞生長因子（BCGF）----來源于淋巴細(xì)胞人體液細(xì)胞中的活性物質(zhì)由于數(shù)量十分稀少，目前已經(jīng)被基因工程產(chǎn)品所代替，如干擾素a、白細(xì)胞介素-2（I L-2）的生產(chǎn),40,干擾素的制備和生產(chǎn)過程,41,人體來源的其它原料物質(zhì),1、人胎盤2、人尿,42,1：人胎盤,從人的胎盤中提取

23、的蛋白主要有：（1）人胎盤丙種球蛋白，（2）人胎盤白蛋白，（3）人胎盤RNA抑制劑。從人的胎盤中提取的激素有：（1）絨毛膜促性腺激素（HCG），（2）絨毛膜促乳激素（HCS）。,43,2：人尿,從健康的男性人尿可以制備：（1）尿激酶（2）激肽釋放酶（3）尿抑胃素（4）蛋白酶抑制劑（5）睡眠因子（6）集落刺激因子（CSF）（7）表皮生長因子（EGF）從妊娠婦女和絕經(jīng)期婦女尿液中可以提?。海?）絨毛膜促性腺

24、激素（HCG）,44,人體細(xì)胞因子,1：人體細(xì)胞因子的特點(diǎn)與生理作用2：人體細(xì)胞因子的主要種類,45,1：人體細(xì)胞因子的特點(diǎn)與生理作用,人體細(xì)胞因子對(duì)細(xì)胞的生長、增殖和分化起著調(diào)控作用。細(xì)胞因子的化學(xué)本質(zhì)是蛋白質(zhì)和多肽。人體細(xì)胞因子包括：（1）人體細(xì)胞生長因子，（2）人體細(xì)胞生長抑制因子。在臨床上，人體細(xì)胞因子的功能有：（1）可促進(jìn)受操作組織的恢復(fù)和修補(bǔ)，如肝細(xì)胞生長刺激因子（HEGF）。（2）人體細(xì)胞因子可以用于抗

25、癌。,46,2：人體細(xì)胞因子的主要種類,骨骼生長因子（BGF）-------來源于人骨骨形成蛋白（BMP）-------來源于人骨骨肉瘤衍化生長因子（ODGF）------來源于人骨肉瘤細(xì)胞株B細(xì)胞生長因子（BCGF）-------來源于人末梢血管淋巴細(xì)胞白細(xì)胞介素-1（I L-1）-------來源于人血、巨噬細(xì)胞白細(xì)胞介素-2（I L-2）-------來源于人T淋巴細(xì)胞紅細(xì)胞生長因子（EPO）-------來源于胎兒腎

26、血小板衍化生長因子（PDGF）-------來源于人血小板結(jié)締組織活性肽-III（CATP-III）-------來源于人血小板集落刺激因子（CSF）-------來源于人組織、血、尿促生長因子，生長調(diào)節(jié)素（SM）-------來源于人血漿巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）-------來源于人巨噬細(xì)胞,47,48,人體激素,人體激素主要有：（1）蛋白質(zhì)類激素（2）多肽類激素（3）氨基酸衍生物類激素（4）脂類激素人

27、體激素很少是大分子蛋白質(zhì)，因此很少出現(xiàn)免疫反應(yīng)。,49,人體來源藥物的前景和問題,1：血液的進(jìn)一步開發(fā)2：其它原料的進(jìn)一步開發(fā)3：現(xiàn)代生物技術(shù)的進(jìn)一步應(yīng)用4：人體組織器管制藥的法律問題和倫理問題,50,1：血液的進(jìn)一步開發(fā)（1）,血漿蛋白質(zhì)總共可以分為五個(gè)組分。目前僅僅利用了其中的第1組分（纖維蛋白原）、第2組分（免疫球蛋白）、第5組分（白蛋白），而對(duì)于第3組分和第4組分中所含有的大量血漿蛋白成份，基本上沒有加以利用。其原因

28、是由于這些物質(zhì)含量較低，提純難度較大。第3組分中含有IgA、IgM，凝血因子II、VII、IX、X，蛋白C，纖溶酶原、α2-巨球蛋白，β-微球蛋白，補(bǔ)體成份C3、C4、C5、C8，α-球蛋白，β-球蛋白。第4組分中含有抗凝血酶III，α1抗胰蛋白酶、銅藍(lán)蛋白，轉(zhuǎn)鐵蛋白，觸珠蛋白，補(bǔ)體Ci脂酶抑制物，前白蛋白。,51,2：血液的進(jìn)一步開發(fā)（2、3、4）,2：其它原料的進(jìn)一步開發(fā)----對(duì)于胎盤、尿液的提取技術(shù)也在不斷發(fā)展之中。

29、3：現(xiàn)代生物技術(shù)的進(jìn)一步應(yīng)用----基因工程，蛋白質(zhì)工程，細(xì)胞工程，酶工程在血液制品的生產(chǎn)中有了較大的發(fā)展和應(yīng)用。4：人體組織器管制藥的法律問題和倫理問題----國際上禁止利用人的器官和組織來生產(chǎn)藥物。,52,第三節(jié) 動(dòng)物來源的藥物,利用動(dòng)物的組織器官生產(chǎn)藥物。在我國于1950年代開始生產(chǎn)，當(dāng)時(shí)被稱為“臟器制藥”。1980年之后被稱為“生化藥物”。目前我國國內(nèi)已經(jīng)能夠生產(chǎn)200多種來源于動(dòng)物機(jī)體的生化藥物,53,動(dòng)物來源藥物的種類

30、和用途,1：動(dòng)物多肽類藥物2：動(dòng)物蛋白質(zhì)類藥物3：動(dòng)物酶與輔酶類藥物4：動(dòng)物核苷酸類藥物5：動(dòng)物糖類藥物6：動(dòng)物脂類藥物7：動(dòng)物細(xì)胞因子,乳汁中分泌人凝血因子IX的轉(zhuǎn)基因山羊,54,1：動(dòng)物多肽類藥物,（1）多肽激素（2）多肽類細(xì)胞因子,55,（1）多肽激素,下丘腦激素----促甲狀腺激素釋放激素（TRH）、生長激素抑制激素（GRIF）、促性腺激素釋放激素（LHRH）。垂體多肽激素----促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、

31、促黑激素（MSH）、脂肪水解激素（LPH）、催產(chǎn)素（OT）、加壓素（AVP）。甲狀腺所分泌的激素----甲狀腺素（ T4 ）、甲狀旁腺素（PTH）、降鈣素（CT）。胰腺所分泌的激素----胰島素、胰高血糖素、胰解痙多肽。胃腸道激素----胃泌素、膽囊收縮—促胰酶素（CCK--PZ）、腸泌素、腸血管活性肽（VIP）、抑胃肽（GIP）、緩激肽、P物質(zhì)。胸腺所分泌的激素----胸腺素、胸腺肽、胸腺血清因子。,56,（2）多肽類細(xì)胞因子

32、,腦氨肽蛇毒胎盤提取物脾水解物肝水解物心臟激素轉(zhuǎn)移因子抗癌肽,57,2：動(dòng)物蛋白質(zhì)類藥物,（1）蛋白質(zhì)類激素-------生長素（GH）、催乳激素（PRL）、促甲狀腺素（TSH）、促黃體生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）。人絨毛膜促性腺激素（HCG）、絕經(jīng)尿促性腺激素（HMG）、血清性促性腺激素（SGH）。胰島素、胰抗脂肝素、松馳素、尿抑胃素。（2）血漿蛋白質(zhì)-------動(dòng)物血漿蛋白質(zhì)與人體的血漿蛋白質(zhì)有差異，動(dòng)物血

33、漿蛋白質(zhì)制品不能直接應(yīng)用于人體。（3）蛋白質(zhì)類細(xì)胞因子--------（詳見第7點(diǎn)內(nèi)容）（4）粘蛋白-------胃膜素、硫酸糖肽、內(nèi)在因子、血型物質(zhì)A、血型物質(zhì)B。（5）膠原蛋白-------明膠、阿膠、氧化聚合明膠。（6）其它蛋白-------硫酸魚精蛋白、胰蛋白酶抑制劑,58,3：動(dòng)物酶與輔酶類藥物,（1）促消化酶類-------胰酶、淀粉酶、脂肪酶、蛋白酶、纖維素酶、木瓜蛋白酶、黑曲霉的酶、胃蛋白酶。（2）消炎酶類--

34、-----蛋白酶、溶菌酶、菠蘿蛋白酶、a-胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、明膠肽酶、酶RNA酶。（3）治療心血管疾病的相關(guān)酶------纖溶酶、尿激酶、蚓激酶、鏈激酶、凝血酶。激肽釋放酶、彈性蛋白酶。（4）抗腫瘤的酶-----L-門冬氨酸酶、谷氨酰胺酶、蛋氨酸酶、組氨酸酶、酪氨酸氧化酶。L-門冬氨酸酶。（5）與生物氧化過程電子傳遞有關(guān)的治療酶-------細(xì)胞色素C、超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化物酶。（6）其它藥用酶----有機(jī)磷解

35、毒酶、青霉素酶。透明質(zhì)酸酶。（7）動(dòng)物輔酶類藥物-------輔酶Q10、輔酶A。,59,4：動(dòng)物核苷酸類藥物（1）,（1）核糖核酸（RNA）----用于治療精神遲緩、記憶衰退、動(dòng)脈硬化性疾呆。靜注治療慢性肝炎、肝硬化、初期肝癌。（2）脫氧核糖核酸（DNA）----具有抗放射性作用，能夠改善機(jī)體虛弱疲勞。（3）免疫核糖核酸（iRNA）----可用于治療乙肝、肺癌。（4）轉(zhuǎn)移因子（TF）----治療惡性腫瘤。（5）聚肌胞苷酸（聚

36、肌胞、poly：C）----是干擾素的誘導(dǎo)物，具有廣譜抗病毒作用。,60,4：動(dòng)物核苷酸類藥物（2）,（6）核酸-氨基酸混合物---用于氣管炎、神經(jīng)衰弱。（7）輔酶A（CoA）---用于動(dòng)脈硬化、白細(xì)胞減少、血小板減少、肝病、腎病。（8）脫氧核苷酸鈉---用于放療化療引起的急性白細(xì)胞減少癥。（9）一磷酸腺苷（AMP）---對(duì)外周血管具有擴(kuò)張作用，治療靜脈曲張性潰瘍。（10）三磷酸鳥苷（GTP）---用于慢性肝炎、進(jìn)行性肌肉萎縮。

37、（11）輔酶I（NAD）---用于白細(xì)胞減少、冠狀動(dòng)脈硬化。（12）輔酶II（NADP）---促進(jìn)體內(nèi)物質(zhì)生物氧化。,61,5：動(dòng)物糖類藥物,動(dòng)物糖類藥物以粘多糖為主。（1）粘多糖的種類（2）粘多糖的藥用價(jià)值（3）粘多糖的制備方法,62,（1）粘多糖的種類,廣義的粘多糖包括----（1）粘多糖、（2）粘蛋白、（3）糖蛋白、（4）糖脂。粘多糖主要分布于動(dòng)物的骨、軟骨、皮、角、血管、腸、滑膜液、腦、角膜、肺、肝、心、尿等等原料

38、之中。,63,（2）粘多糖的藥用價(jià)值,甲殼質(zhì)（幾丁質(zhì)）----用作人造皮膚、人造血管、手術(shù)線。具有消炎、止酸作用。硫酸軟骨素（CS）----治療關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)痛、腰痛、眼病。具有抗血栓作用，用于治療多種心臟疾病。肝素----抗凝血藥物，治療血栓疾病。透明質(zhì)酸（HA）----用于眼科手術(shù)、燒傷、化妝品,64,6：動(dòng)物脂類藥物,動(dòng)物脂類藥物主要包括----（1）脂肪酸及其衍生物，（2）磷脂類，（3）膽酸類，（4）固醇類，（5）卟啉及其衍

39、生物類。動(dòng)物脂類藥物主要分布在脂肪組織、肝臟，磷脂類物質(zhì)主要分布在腦、脊髓之中。（1）動(dòng)物脂類藥物的種類和分布（2）動(dòng)物脂類藥物的制備方法,65,（1）動(dòng)物脂類藥物的種類和分布（1）,腦磷脂----分布在腦、酵母之中----用于止血，防止動(dòng)脈硬化以及神經(jīng)衰弱。磷脂酰膽堿（卵磷脂）----分布于腦、大豆、卵黃之中----防止動(dòng)脈硬化以及神經(jīng)衰弱、肝病?；ㄉ南┧?---分布于動(dòng)物的腎上腺----降血脂，用于合成前列腺素E2。

40、魚肝油脂肪酸鈉----分布在魚肝油中----止血、治療靜脈曲張。前列腺素E1、E2----分布于羊精囊之中----降血壓、中期引產(chǎn)、催產(chǎn)。,66,（1）動(dòng)物脂類藥物的種類和分布（2）,原卟啉----分布于動(dòng)物血紅蛋白之中----治療急、慢性肝炎。血卟啉衍生物----腫瘤放療輔助劑。膽紅素----從膽汁中來----消炎、抗氧化膽酸鈉----從膽汁中來----治療膽酸缺乏癥。膽酸----從膽汁中來----合成人工牛黃的原料。豬

41、去氧膽酸--從膽汁中---降膽固醇、治療氣管炎。人工牛黃----配制----消炎、解毒。膽固醇----于腦、脊髓----合成人工牛黃的原料。輔酶Q10---分布心肌----治療高血壓、急性肝壞死。,67,7：動(dòng)物細(xì)胞因子（1）,（1）骨髓生長因子（BGF）（2）骨髓衍化生長因子（BDGF）（3）軟骨衍化生長因子（CDGF）（4）軟骨衍化因子（CDF）（5）骨形成蛋白（BMP）（6）細(xì)胞分裂因子（CDF）（7）內(nèi)皮細(xì)胞衍

42、化生長因子（ECDGF）（8）內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（ECGF）,68,7：動(dòng)物細(xì)胞因子（2）,（9）表皮生長因子（EGF）（10）成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）（11）酸性成纖維細(xì)胞生長因子（AFGF）（12）腦成纖維細(xì)胞生長因子（BFGF）（13）胰島素樣生長因子（IGF）（14）神經(jīng)生長因子（NGF）（15）多功能集落刺激因子（Multi-CSF）（16）乳腺刺激因子（MSF）（17）睪丸衍化生長因子,69,動(dòng)物來源藥物

43、的前景和所要注意的問題,1：發(fā)展前景2：所應(yīng)該注意的問題,70,1：發(fā)展前景,（1）動(dòng)物來源藥物的原料十分豐富，可以從中制備出人體所需要的各種生物活性物質(zhì)。（2）動(dòng)物來源藥物的活性成份的深入研究，尤其是動(dòng)物毒素的研究。（3）利用生物技術(shù)+化學(xué)技術(shù)進(jìn)行合成和半合成。（4）現(xiàn)代生物技術(shù)在動(dòng)物來源藥物制造上的應(yīng)用。,71,2：所應(yīng)該注意的問題,組織相容性問題----是動(dòng)物來源藥物的核心難題，動(dòng)物來源藥物的蛋白質(zhì)注射到人體內(nèi)，會(huì)

44、產(chǎn)生抗原反應(yīng)，嚴(yán)重者會(huì)危及生命。,72,植物來源的藥物,植物來源的藥物的種類和用途植物來源的藥物的制備實(shí)例植物來源的藥物的研究前景,73,一：植物來源的藥物的種類和用途,植物來源的藥物是我國中草藥的主要來源，經(jīng)過詳細(xì)記載的就有5000種。1：根據(jù)藥用價(jià)值來分類2：根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)來分類3：植物蛋白質(zhì)、多肽、酶類以及藥理作用4：植物糖類生物活性物質(zhì)以及藥理作用5：植物脂類生物活性物質(zhì)以及藥理作用,74,1：根據(jù)藥用價(jià)值來分,

45、（1）抗腫瘤藥物----喜樹堿、秋水仙堿、硫酸長春堿、硫酸長春新堿、靛玉紅。（2）強(qiáng)心藥----鈴蘭毒苷、去乙酰毛花洋地黃苷、洋地黃毒苷、地高辛。（3）抗菌消炎藥----魚腥草素、秦皮乙素、黃苓苷、穿心蓮內(nèi)脂，鹽酸小檗堿。（4）抗凝血藥----雙豆香素。（5）鎮(zhèn)痛藥----鹽酸嗎啡、顱痛定、延胡索已素、桉油。（6）作用于神經(jīng)系統(tǒng)的藥物----咖啡因、鹽酸可卡因，刺烏頭堿、天麻素。（7）搞瘧藥物----鹽酯奎寧、青蒿素。（8

46、）止咳平喘藥物----磷酸可待因、茶堿、艾葉油、牡荊油、蕓香草油，滿山紅油。,75,2：根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)來分,（1）：糖和糖苷類（2）：苯丙素類----苯丙烯、苯丙酸、香豆素（3）：醌類----輔酶Q10、紫草素。（4）：黃酮類----黃酮醇、花色素、黃苓苷（5）：鞣質(zhì)----奎寧酸、槲皮素（6）：萜類物質(zhì)----青蒿素、齊墩果酸（7）：甾體類物質(zhì)----烏沙苷原、毛地黃毒苷（8）：生物堿----咖啡因、喜樹堿,76,3：植物

47、蛋白質(zhì)、多肽、酶類以及藥理作用,（1）天花粉蛋白----用于引產(chǎn)，能夠水解糖苷鍵。（2）蓖麻毒蛋白----抗癌。（3）植物凝集素（PHA）----凝集紅細(xì)胞、白細(xì)胞。（4）胰蛋白酶抑制劑---抑制胰蛋白酶、治療胰腺炎、燒傷。（5）相思豆毒蛋白----抗癌。（6）苦瓜胰蛋白----降血糖。（7）菠蘿蛋白酶----消炎、水解蛋白質(zhì)、促消化。（8）木瓜蛋白酶----促消化、消炎。（9）無花果蛋白酶----驅(qū)蟲劑。（10）木瓜

48、凝乳蛋白酶----促消腫、消炎。（11）辣根過氧化物酶（HRP）----診斷試劑。（12）麥芽淀粉酶----助消化。（13）脲酶----分解尿素。,77,4：植物糖類生物活性物質(zhì)以及藥理作用,（1）單糖類----葡萄糖、果糖、核糖、脫氧核糖、木糖（2）單糖酸類----維生素C。（3）單糖醇類----木糖醇、山梨醇、肌醇、甘露醇。（4）低聚糖類----蔗糖、麥芽糖、棉籽糖。（5）多聚糖類----淀粉、纖維素、人參多糖、黃芪多

49、糖、海藻酸。（6）糖的衍生物類----葡萄糖—6—磷酸、果糖—1，6—二磷酸，磷酸肌醇，氨基葡萄糖。,78,植物藥用成份舉例,植酸鈣----是營養(yǎng)劑，具有促進(jìn)生長發(fā)育的作用。肌醇----治療肝硬化、血管硬化、降血脂。葡萄糖----大輸液，補(bǔ)充營養(yǎng)。葡萄糖醛酸內(nèi)酯----治療肝炎、肝中毒、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。葡萄糖酸鈣----補(bǔ)鈣劑。甘露醇----抗腦水腫、降顱壓。山梨醇----抗腦水腫、降顱壓。海藻酸----增加血容量，抗休克

50、。人參多糖----增強(qiáng)免疫機(jī)能。,79,5：植物脂類生物活性物質(zhì)以及藥理作用,天然藥物化學(xué)中的（1）醌類，（2）黃酮類，（3）萜類，（4）甾體類，（5）苯丙酸類，（6）鞣質(zhì)，等等均屬于植物脂類藥物。（1）脂肪和脂肪酸類----亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸等不飽和脂肪酸。（2）磷脂類----大豆磷脂（含卵磷脂）。（3）固醇類----β-谷甾醇，大豆固醇。,80,植物來源的藥物的制備實(shí)例,1：植物超氧化物歧化酶（植物SOD）的制備

51、2：植酸鈣鎂與肌醇的制備3：植物不飽和脂肪酸的制備,81,植物來源的藥物的研究前景,1：植物細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)由于植物細(xì)胞體型大、接種量大、培養(yǎng)周期長、易污染雜菌等等缺陷，目前仍存在著較大的困難。尤其是沒有理想的培養(yǎng)設(shè)備和裝置。2：植物組織培養(yǎng)技術(shù)通過組織培養(yǎng)生產(chǎn)植物藥有效成份，有利于解決生藥資源斷缺的難題，如從紅豆杉中提取紫杉醇，已經(jīng)給紅豆杉這一珍稀樹種帶來了滅頂之災(zāi)。3：天然植物來源藥物分離純化、功能結(jié)構(gòu)測定,82,微生物

52、來源的藥物,微生物來源的藥物制備技術(shù)屬于發(fā)酵工程、酶工程、和基因工程制藥范疇。具體有：1：發(fā)酵工程----（1）生產(chǎn)抗生素，（2）生產(chǎn)氨基酸，（3）生產(chǎn)維生素，2：酶工程----（1）生產(chǎn)各種酶制劑，（2）生產(chǎn)酶抑制劑。3：基因工程----生產(chǎn)轉(zhuǎn)基因藥物。具體內(nèi)容見以后相關(guān)章節(jié)。,83,抗生素工業(yè),84,海洋生物來源的藥物,一：海洋生物藥物的種類和用途二：海洋生物藥物的制備實(shí)例三：海洋生物藥物的研究前景,85,海洋生

53、物技術(shù),海洋生物技術(shù)是指以海洋生物為對(duì)象，綜合應(yīng)用基因工程、細(xì)胞操作技術(shù)和細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)等手段，提取海洋生物中的天然藥物由于海洋藥物中的天然活性成份含量低、分離提純的生產(chǎn)成本較高。因此，人們研究了海洋微生物的培養(yǎng)和發(fā)酵技術(shù)，以期提高產(chǎn)量。近10年中，已經(jīng)有5000種新的海洋天然藥物被發(fā)現(xiàn)。,86,海洋生物藥物的種類和用途（1）,1：海藻類------分為綠藻門、褐藻門、藍(lán)藻門、紅藻門等10個(gè)門類。目前已經(jīng)生產(chǎn)出褐藻酸鈉、煙酸甘露醇

54、脂，用于抗腫瘤和治療心血管疾病。2：腔腸動(dòng)物類------從柳珊瑚中提取出前裂腺素A2、萜類藥物用于抗菌。從海葵中已經(jīng)分離出具有抗癌作用的Polytoxin。3：軟體動(dòng)物類-------軟體動(dòng)物有8萬種，如螺類、蛤類、烏賊。從軟體動(dòng)物中分離出的物質(zhì)有多糖、多肽、毒素、酶、凝聚素等等物質(zhì)，具有抗病毒、抗菌、抗腫瘤、降血壓、止血、平喘等作用。4：節(jié)肢動(dòng)物類-------從蝦、蟹殼中提取出甲殼素，可以用作丸片賦形劑、緩釋藥物載體、醫(yī)用膜

55、材料、此外，甲殼素還具有抗血栓的功能。,87,海洋生物藥物的種類和用途（2）,5：棘皮動(dòng)物類------有6000多種，包括海星、海膽、海參等。海膽的毒至少具有溶血作用，海膽中還含有二十碳五烯酸（EPA），用于防治冠心病。海參素具有抗癌作用。6：魚類--------有20000多種，用于制造藥物的有：魚肝油、魚軟骨素、魚細(xì)胞色素C、卵磷脂、腦磷脂。魚類中的抗癌藥物有：（1）鯊魚抗問號(hào)蛋白、（2）河豚魚肝油等。7：海洋爬行動(dòng)物類---

56、---主要有蛇毒，蛇毒中含有蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、轉(zhuǎn)氨酶、膽堿脂酶、RNA酶、DNA酶、磷脂酰膽堿酶等等，具有鎮(zhèn)痛作用。8：海洋哺乳動(dòng)物類-------海洋哺乳動(dòng)物的臟器和腺體已經(jīng)制成了多種藥物，如鯨魚肝臟抗貧血?jiǎng)⒑９饭趋兰?7肽具有擴(kuò)張血管、降低血壓等作用。9：其它海洋動(dòng)物-------有海綿動(dòng)物、環(huán)節(jié)動(dòng)物、兩棲動(dòng)物等等。,88,具有藥用價(jià)值的海洋藥物（1）,（1）鯊魚抗癌蛋白-----抗Lewis肺癌（2）棘皮動(dòng)物抗癌肽---

57、---抗白血?。?）軟體動(dòng)物抗癌肽（蛤素）------抑制非病毒性腫瘤（4）海扇抗癌糖蛋白-------抑制肉瘤P180結(jié)節(jié)性腫瘤（5）海兔卵抗癌肽------抑制P180淋巴白血病細(xì)胞（6）沙群?？?------抑制P388淋巴白血病細(xì)胞和K細(xì)胞、B細(xì)胞生長（7）降鈣素-------降低血鈣、血磷、抑制骨鈣流失（8）海蛇毒素-------鎮(zhèn)痛（9）?？舅?------強(qiáng)心作用,89,具有藥用價(jià)值的海洋藥物（2）,（1

58、0）海綿抗生肽------抗真菌、抗細(xì)菌（11）軟體動(dòng)物抗生肽-------抗病毒、抗細(xì)菌（12）抗炎肽-------風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（13）硫酸軟骨素-------降血脂、抗動(dòng)脈硬化、抗凝血、治療冠心病（14）刺參酸性粘多糖-------廣譜抗腫瘤、抗凝血（15）甲殼質(zhì)------藥用賦形劑（16）海參苷--------抗腫瘤、抗真菌、抗輻射（17）海星皂苷-------抗腫瘤、抗真菌、抗輻射（18）海綿毒素-------

59、溶血活性,90,具有藥用價(jià)值的海洋藥物（3）,（19）肽類藥物-------具有免疫、抗腫瘤、抗病毒作用（20）鮑魚多糖-------具有抗腫瘤生長作用。（21）紫菜多糖-------具有抗腫瘤、防止心血管疾病的作用。（22）芋螺毒素-------是理想的不會(huì)成癮的麻醉鎮(zhèn)痛劑。（23）由海綿中分離出的多環(huán)胍生物堿--------具有抗病毒、抗癌、抗真菌作用。（24）膜海鞘素--------具有抗病毒、抗癌、免疫抑制作用。（2

60、5）從紅海海綿中分離的Avarone Avarol--------對(duì)艾滋病病毒有抑制作用。（26）從海洋細(xì)菌中分離出的大環(huán)內(nèi)酯化合物------具有抗病毒、抗癌、抗菌作用。,91,海洋生物藥物的制備實(shí)例,1：黃海癸強(qiáng)心肽A（AP--A）的制備2：甲殼素（幾丁質(zhì)）的制備,92,海洋生物藥物的研究前景,1：目前已經(jīng)取得進(jìn)展的相關(guān)領(lǐng)域2：海洋藥物研究的主攻方向,93,1：目前已經(jīng)取得進(jìn)展的相關(guān)領(lǐng)域（1）,（1）具有抗癌活性的海洋藥物

61、----目前進(jìn)入臨床的有：從群體?？腥√幍膁idemnin，從截尾海兔中提取的dolastatin 10，從多室草苔蟲中提取的bryostatin1，bryostatin 4，從海洋細(xì)菌中提取的marinactan，從海綿中提取的manoalide。（2）具有抗菌活性的海洋藥物----日本從海洋細(xì)菌中提取出廣譜抗菌素----伊他霉素。（3）具有抗心血管疾病活性的海洋藥物----從海洋藥物中提取的喹啉酮類具有增強(qiáng)心肌收縮力、抗心率失

62、常的作用。,94,1：目前已經(jīng)取得進(jìn)展的相關(guān)領(lǐng)域（2）,（4）具有抗放射性活性的海洋藥物----日本已經(jīng)從海洋藻類中提取出SOD。（5）海洋前列腺素----從珊瑚中提取前列腺素。（6）從海洋生物中提取的保健品----這類產(chǎn)品有螺旋藻、藍(lán)藻、二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）。（7）從海洋生物中提取的醫(yī)用生物材料----鱟試劑、河豚毒素試劑、甲殼素、珊瑚骨科材料。,95,2：海洋藥物研究的主攻方向,（1）海洋生物活性物

63、質(zhì)的研究（2）促進(jìn)生物技術(shù)在海洋藥物研究上的應(yīng)用（3）開發(fā)海洋中成藥制劑和新的劑型（4）開發(fā)海洋生物，生產(chǎn)營養(yǎng)保健品（5）從海洋生物中開發(fā)新的醫(yī)用生物材料----如利用甲殼質(zhì)生產(chǎn)創(chuàng)可貼、手術(shù)縫合線。利用海洋生物多糖類產(chǎn)品生產(chǎn)膠囊輔料。利用海洋藻類生產(chǎn)SOD。,96,生物技術(shù)在海洋藥物生產(chǎn)上的應(yīng)用,1：開發(fā)海洋生物基因工程藥物2：開發(fā)海洋生細(xì)胞工程3：開發(fā)海洋微生物工程4：開發(fā)海洋抗癌藥物,97,二、生物藥物的特性,1

64、.藥理學(xué)特性①治療的針對(duì)性強(qiáng)，治療的生理、生化機(jī)制合理，療效可靠。如細(xì)胞色素c為呼吸鏈的一個(gè)重要成員，用它治療因組織缺氧所引起的一系列疾病，效果顯著。②藥理活性高 生物藥物是從大量原料中精制出來的高活性物質(zhì)，因此具有高效的藥理活性。如注射純的ATP可以直接供給機(jī)體能量,效果確切、顯著。,98,③毒副作用小，營養(yǎng)價(jià)值高 生物藥物主要有蛋白質(zhì)、核酸、糖類、脂類等。這些物質(zhì)的基本組成單位為氨基酸、核苷酸、單糖、脂肪酸等，對(duì)人體不僅無害而且

65、還是重要的營養(yǎng)物質(zhì)。④生理副作用常有發(fā)生 生物藥物是從生物原料制得的。生物進(jìn)化的結(jié)果是不同生物，甚至是相同生物的個(gè)體之間的活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)都有很大差異，其中尤以相對(duì)分子質(zhì)量較大的蛋白質(zhì)更為突出。這種差異在使用生物藥物時(shí)表現(xiàn)出副作用，如免疫反應(yīng)、過敏反應(yīng)等,99,2.在生產(chǎn)制備中的特殊性①原料中的有效物質(zhì)含量低 雜質(zhì)種類多且含量高，因此提取、純化工藝復(fù)雜。如胰腺中胰島素含量僅為0.002%，還含有多種酶、蛋白質(zhì)等雜質(zhì)，提純工藝就很復(fù)雜。

66、②穩(wěn)定性差 生物制藥的分子結(jié)構(gòu)中一般具有特定的活性部位，生物大分子藥物是以其嚴(yán)格的空間構(gòu)象來維持其生物活性功能的，一旦遭到破壞，就失去其藥理作用。引起活性破壞的因素有：生物性的破壞，如自身酶水解等，理化因素的破壞，如溫度、壓力、pH、重金屬等,100,③易腐敗 由于生物藥物原料及產(chǎn)品均為營養(yǎng)價(jià)值高的物質(zhì)，因此極易染菌、腐敗，從而造成有效物質(zhì)被破壞，失去活性，并且產(chǎn)生熱源或致敏物質(zhì)等。因此生產(chǎn)過程中對(duì)于低溫、無菌操作等要求嚴(yán)格。④注射

67、用藥有特殊要求 生物藥物由于易被胃腸中的酶所分解，所以給藥途徑主要是注射用藥，因此對(duì)藥品制劑的均一性、安全性、穩(wěn)定性、有效性等都有嚴(yán)格的要求。同時(shí)對(duì)其理化性質(zhì)、檢驗(yàn)方法、劑型、劑量、處方、貯存方式等均有明確的要求。,101,3.檢驗(yàn)上的特殊性由于生物藥物具有特殊的生理功能，因此生物藥物不僅要有理化檢驗(yàn)指標(biāo)，更要有生物活性檢驗(yàn)指標(biāo)，這也是生物藥物生產(chǎn)的關(guān)鍵。,102,四、生物技術(shù)制藥特點(diǎn),1.專一性2.無殘留性3.有預(yù)防性4.少依