炎性肌病 ppt課件

1、特發(fā)性炎性肌病IIM,,,特發(fā)性炎性疾?。↖IM）是一組以骨骼肌受累為主要表現(xiàn)的獲得性異質(zhì)性疾病，主要包括成年人多發(fā)性肌炎（PM）、成年人皮肌炎（DM）、兒童皮肌炎（ childhood DM）、腫瘤或其他結(jié)締組織病相關(guān)的多發(fā)性肌炎或皮肌炎（PM orDM associated with cancer or another connective tissue disease）以及包涵體肌炎（inclusion body myositis

2、 IBM）本次主要討論成人多發(fā)性肌炎（PM）和成人皮肌炎（DM）,,流行病學(xué)病因?qū)W發(fā)病機(jī)制病理臨床表現(xiàn)輔助檢查診斷與鑒別診斷治療,流行病學(xué),我國PM/DM發(fā)病率尚不十分清楚，國外報(bào)道的發(fā)病率約為（0.6-1/萬），女性多于男性，不同的種族見發(fā)病率不全相同。DM比PM多見，且成人和兒童均可發(fā)生，而PM兒童很少見。50歲以上的肌病患者中以IBM最常見。1863年，德國Wagner首先報(bào)道PM1887年，Unverrec

3、ht報(bào)道DM患病率：5-8/10萬，兒童： DM > PM年齡：雙峰性 （5-14歲，40-60歲）男：女 為1:2（伴CTD者1:10，伴腫瘤者男多女少）,病因?qū)W,1 遺傳 有HLA-DR3、DR52等基因位點(diǎn)者發(fā)病率高；已有很多研究證實(shí)，HLA-DRB1*0301及與它連鎖的等位基因DQA1*0501是與PM/DM關(guān)聯(lián)的主要遺傳易患基因。除此之外還有免疫球蛋白基因、細(xì)胞因子及其受體基因、T細(xì)胞受體基因等。2 感

4、染細(xì)菌、病毒（流感病毒、柯薩奇病毒、EB病毒）、真菌和寄生蟲等，其中病毒感染關(guān)系更密切。,,3 惡性腫瘤 約20%，如肺癌、胃癌、乳腺癌、女性生殖道癌、鼻咽癌4 免疫 皮膚和肌肉損害中，血管周圍有較多CD4+T淋巴細(xì)胞浸潤，血管壁有免疫球蛋白及補(bǔ)體沉積 血清中抗Jo-1、PL-7抗體 免疫抑制療法有效,發(fā)病機(jī)制,細(xì)胞免疫機(jī)制 T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)在PM/DM，特別是在PM的免疫病理損傷過程中發(fā)揮重要的作用

5、。其中CD8+T細(xì)胞有很強(qiáng)的肌細(xì)胞毒性，稱為肌炎特異性CD8+T細(xì)胞(MS-CD8+T)。PM中CD8+T細(xì)胞很可能是被肌肉特異性自身抗原刺激選擇后在原位被克隆和擴(kuò)增的。 MS-CD8+T細(xì)胞能分泌大量的穿孔素，穿孔素依賴的細(xì)胞途徑是PM肌細(xì)胞損傷的主要機(jī)制。,,體液免疫 PM/DM患者常有多克隆的高球蛋白血癥；部分患者血清中存在多種自身抗體。DM外周血中常含有大量RP105陰性B細(xì)胞，它們是一類高度活化且分化良好的B細(xì)胞，表型為C

6、D95+，CD86+， CD38+，分泌免疫球蛋白；用免疫熒光法可測(cè)出DM患者的皮膚和肌肉的血管壁上有IgG和IgM沉積。說明體液免疫在DM的發(fā)病過程中起十分重要的作用。,發(fā)病機(jī)制,綜上所述，PM與DM在免疫病理機(jī)制上存在明顯的不同，PM是細(xì)胞免疫介導(dǎo)的HLA限制性、抗原特異性的針對(duì)肌纖維的自身免疫反應(yīng)，它的靶器官是肌纖維，而DM則是體液免疫介導(dǎo)為主的血管病變，它的靶器官是血管。,病理,PM的病理學(xué)表現(xiàn) PM的肌肉病理常規(guī)HE染色常

7、表現(xiàn)為纖維大小不一、變性、壞死、再生及炎性細(xì)胞浸潤，這種表現(xiàn)不具有特異性，必須做免疫組化。典型的PM可見到肌細(xì)胞表達(dá)MHC-I分子明顯上調(diào)，而浸潤的炎性細(xì)胞主要是CD8+T淋巴細(xì)胞，呈多灶狀分布在正常的肌纖維周圍及肌纖維內(nèi)。這種“CD8/MHC-I復(fù)合物”是PM較特征性表現(xiàn)，也是診斷PM最重要的病理標(biāo)準(zhǔn)。,,masson染色：橫紋肌纖維呈變性壞死，間質(zhì)水腫，可見多量炎細(xì)胞浸潤,,DM的病理學(xué)表現(xiàn) DM的皮膚病理改變通常無顯著特異性

8、，主要表現(xiàn)為表皮增生，棘層增厚或乳頭瘤樣增殖，基底細(xì)胞液化變性，真皮膠原化或玻璃樣變，散在或灶狀淋巴細(xì)胞浸潤。 DM肌肉病理特點(diǎn)表現(xiàn)為炎癥分布位于血管周圍或束間隔及其周圍而不在肌束內(nèi)，浸潤的炎性細(xì)胞以B細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞為主，與PM明顯不同。肌纖維損傷和壞死通常涉及部分肌束或束周而導(dǎo)致束周萎縮，這是DM的特征性表現(xiàn)。有學(xué)者認(rèn)為，肌活檢發(fā)現(xiàn)束周萎縮，即使無明顯炎癥表現(xiàn)也可診斷DM。,局部肌纖維變性壞死，代之多量炎細(xì)胞浸潤?？梢娂±w

9、維再生現(xiàn)象。,臨床表現(xiàn),多數(shù)PM/DM呈亞急性或隱匿性發(fā)病，在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)對(duì)稱性的四肢近端肌肉無力。少數(shù)患者（尤其是DM）可急性起病，常伴有全身癥狀，如乏力、厭食、體重下降和發(fā)熱等。,骨骼肌受累的表現(xiàn),對(duì)稱性四肢近端肌無力是PM/DM的特征性表現(xiàn)，遠(yuǎn)端肌無力不常見，但在整個(gè)病程中患者可有不同程度的遠(yuǎn)端肌無力表現(xiàn)。眼輪匝肌和面肌受累罕見，這有助于與重癥肌無力鑒別。約50%患者可同時(shí)伴有肌痛或肌壓痛，罕見的“急性橫紋肌溶解癥”是嚴(yán)重的并

10、發(fā)癥，表現(xiàn)為劇烈的肌肉疼痛，可伴有肌紅蛋白尿和急性腎衰竭。,皮膚受累表現(xiàn),DM除了肌肉受累外，還有特征性的皮膚受累表現(xiàn)。皮膚病變可出現(xiàn)在肌肉受累之前，也可與肌炎同時(shí)或肌炎之后出現(xiàn)。 眶周皮疹：DM的特征性皮疹，發(fā)生率為60-80%； Gottron疹：另一特征性皮疹。發(fā)生率80%。 甲周病變：甲根皺襞處可見毛細(xì)血管擴(kuò)張性紅斑或瘀點(diǎn)，甲皺及甲床有不規(guī)則增厚，局部出現(xiàn)色素沉著或色素脫失。,,技工手：在手指的掌面和側(cè)面皮膚過

11、多角化、裂紋及粗糙，類似于長期從事手工作業(yè)的技術(shù)工人手，還可出現(xiàn)足跟部的皮膚表皮增厚，粗糙和過度角化，此類患者常常血清抗Mi-2抗體陽性。其他皮膚黏膜改變：較少見的皮膚表現(xiàn)有脂膜炎、網(wǎng)狀青斑和不留瘢痕的脫發(fā)，皮膚血管炎在兒童DM更常見；另外，還可有手指的雷諾現(xiàn)象、手指潰瘍肌口腔黏膜紅斑；部分患者還可出現(xiàn)肌肉硬結(jié)、皮下小結(jié)或皮下鈣化等改變。,眶周皮疹：雙上瞼紫紅色水腫性紅斑，可擴(kuò)展至頭皮、面及前胸V區(qū),Gottron疹：常見于關(guān)節(jié)伸面，

12、特別是指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)及肘關(guān)節(jié)伸側(cè)扁平的紫紅色丘疹，表面附著糠狀鱗屑，見于1/3患者,甲周病變：甲根皺襞處可見毛細(xì)血管擴(kuò)張性紅斑或瘀點(diǎn)，甲皺及甲床有不規(guī)則增厚，局部出現(xiàn)色素沉著或色素脫失。,技工手,,皮膚和關(guān)節(jié)以外的其他系統(tǒng)受累,呼吸系統(tǒng)：間質(zhì)性肺病是PM/DM最常見的肺部表現(xiàn)，可在病程中任何時(shí)候出現(xiàn)，表現(xiàn)為干咳、呼吸困難、發(fā)紺，是影響PM/DM預(yù)后的重要因素之一。肺功能示限制性通氣障礙。CT呈毛玻璃樣或蜂窩樣改變。消化系統(tǒng):PM/

13、DM累及咽、食管上端骨骼肌較常見，表現(xiàn)為吞咽困難。心血管系統(tǒng)：最常見表現(xiàn)為心律失常和傳導(dǎo)異常。較少見的嚴(yán)重表現(xiàn)是充血性心力衰竭和心臟壓塞，也是死亡的重要原因之一。腎：少數(shù)可有腎受累的表現(xiàn)，出現(xiàn)蛋白尿、血尿、管型尿，腎活檢可見免疫球蛋白及補(bǔ)體沉積。,,,,關(guān)節(jié)：部分PM/DM可出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)，通常見于疾病早期，表現(xiàn)為手足的對(duì)稱性小關(guān)節(jié)炎，多為非侵蝕性關(guān)節(jié)。兒童DM關(guān)節(jié)癥狀多見。 并發(fā)惡性腫瘤： 5%-30%PM/DM可并發(fā)腫

14、瘤， 50歲以上多見，各種腫瘤均可發(fā)生（實(shí)體瘤如肺癌、卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸癌和血液系統(tǒng)腫瘤如淋巴瘤）； 我國報(bào)告鼻咽癌多見；部分有效控制惡性腫瘤后可緩解,,,并發(fā)其他結(jié)締組織?。杭s20%的IIM患者可伴有其他結(jié)締組織病，如系統(tǒng)性硬化、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等，稱為重疊綜合征。,無肌病性皮肌炎（ADM）,ADM為皮肌炎的一個(gè)臨床亞型，約占DM的20%。兒童及成人均可發(fā)病，女性較男性。ADM有典型的DM皮疹如Gottron

15、疹和向陽性皮疹，但缺乏肌病的表現(xiàn)，無肌病是指患者無四肢近端肌無力的臨床癥狀，同時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查包括血清肌酶、肌電圖和肌活檢亦無異常，或肌活檢僅輕微改變。部分患者可數(shù)年后出現(xiàn)肌無力，發(fā)展為典型的DM。,兒童皮肌炎（JDM）,JDM常見的臨床表現(xiàn)是肌無力、皮疹、易疲勞和發(fā)熱。典型皮疹與成人DM相同。與成人DM相比，JDM鈣質(zhì)沉積、血管炎和皮膚潰瘍較常見。JDM較少并發(fā)腫瘤和間質(zhì)性肺部，一般預(yù)后好，部分患兒經(jīng)治療后可達(dá)到長期緩解并停用 免疫抑制劑

16、。,輔助檢查,一般檢查 50%的PM患者血沉和CRP可以正常，只有20%的PM患者活動(dòng)期血沉大于50mm/h，因此血沉和CRP水平與PM/DM的活動(dòng)程度并不平行。血清免疫球蛋白、補(bǔ)體C3/C4可減少。血清肌紅蛋白含量的高低可估測(cè)疾病的急性活動(dòng)程度，加重時(shí)增高，緩解時(shí)下降。,,肌酶譜檢查：CK升高（95%），對(duì)肌炎最為敏感，升高程度與肌肉損傷程度平行。CK值可達(dá)正常上限的50倍，很少超過100倍CK-MM（橫紋肌，代表95-98%的

17、CK）CK-MB（心肌，占血清的20-30%）CK-BB（腦、平滑肌）LDH、ALT、AST、醛縮酶、碳酸酐酶III肌紅蛋白尿肌酸（<200-300mg/24h）,有關(guān)CK,CK的來源和分布：有腦型及肌肉型，組成三種組織特異性同工酶：CK-MB、CK-MM、CK-BB.骨骼肌中CK-MM占98%，CK-MB僅占2%； 心肌中CK-MM占70-80%，CK-MB占20-30%，腦組織中主要含CK-BB。正常情況

18、下血清中的94-96%為CK-MM，CK-MB小于5%，CK-BB幾乎測(cè)不到。,有關(guān)CK,大于正常值上限的1.5倍診斷CK升高。診斷CK升高后首先根據(jù)CK-MB與CK比值判定CK的組織來源，CK-MB/CK應(yīng)小于5%，若大于6%考慮心肌來源，當(dāng)存在巨CK時(shí)，減少了血清正常分子量的CK，故CK-MB/CK將明顯升高，當(dāng)大于25%時(shí)應(yīng)注意自身免疫疾病及腫瘤可能。,自身抗體,肌炎特異性自身抗體抗合成酶（antisynthetase） 25

19、-30%抗標(biāo)記認(rèn)識(shí)分子（anti-signal recognition particle, Anti-SRP） 4%抗核抗體抗Mi-2（核蛋白復(fù)合物）8%，見于DM抗56000（56000核蛋白）85-90%，所有肌炎,,抗合成酶（antisynthetase） 抗原 陽性率（%）抗Jo-1(組氨酸t(yī)RNA合成酶) 18-20

20、抗PL-7(蘇氨酸t(yī)RNA合成酶) <3抗PL-12(丙氨酸t(yī)RNA合成酶) <3抗OJ(異亮氨酸t(yī)RNA合成酶) <2抗EJ(甘氨酸t(yī)RNA合成酶) <2,,抗合成酶（antisynthetase）（見于PM/DM）與HLA-DR3-DQAI*0501有關(guān)發(fā)熱（87%）肺間質(zhì)病變（75%）技工手（71

21、%）關(guān)節(jié)炎（70%）雷諾征（60%）治療反應(yīng)：中等，易復(fù)發(fā)（60%）抗合成酶綜合征：抗氨基酰tRNA合成酶抗體陽性的患者常有發(fā)熱、間質(zhì)性肺病、關(guān)節(jié)炎、雷諾現(xiàn)象和技工手等臨床表現(xiàn)，稱為“抗合成酶綜合征”,,抗信號(hào)識(shí)別顆粒（Anti-SRP）（主要見于PM）起?。悍浅＜保ㄇ锛竞冒l(fā)）肌炎重（嚴(yán)重肌無力、肌壓痛）多累及心肌治療反應(yīng)差,,抗Mi-2 （見于DM）與HLA-DR7-DQAI*0201有關(guān)頸胸部“V字征”皮膚角質(zhì)

22、增生治療反應(yīng)好 抗P155/140抗體（陽性率13%-21%）與DM合并腫瘤密切有關(guān)，50%以上陽性患者可合并惡性腫瘤與兒童DM皮疹和潰瘍相關(guān),,抗CADM-140抗體（ADM的標(biāo)記性抗體）與ADM并發(fā)ILD尤其是快速進(jìn)展的ILD高度相關(guān)對(duì)ILD的發(fā)生有預(yù)測(cè)價(jià)值,,肌炎相關(guān)性自身抗體約20%患者可出現(xiàn)RF陽性，但滴度較低?？筍cl-70抗體常出現(xiàn)在伴發(fā)系統(tǒng)性硬化的DM患者中抗SSA和抗SSB抗體見于伴發(fā)干燥綜合征或系統(tǒng)

23、性紅斑狼瘡的患者中抗PM-Scl抗體見于10%的肌炎病人中，其中一半并發(fā)有系統(tǒng)性硬化。,,肌電圖 90%活動(dòng)期患者IIM患者可出現(xiàn)肌電圖異常，但無特異性，表現(xiàn)為肌源性損害，即出現(xiàn)纖顫電位、正銳波、插入性激惹和高頻放電；另10-15%的患者肌電圖可無明顯異常，少數(shù)患者即使有廣泛的肌無力，而肌電圖檢查也只提示脊柱旁肌肉異常。晚期患者可合并神經(jīng)源性損害。肌肉MRI檢查：可發(fā)現(xiàn)肌無力和受累肌群的異常信號(hào),,診斷,,國際肌病協(xié)作組建議

24、的IIM分類診斷標(biāo)準(zhǔn),鑒別診斷,兒童PM很少見，因此16歲以前發(fā)作的肌病診斷PM應(yīng)十分慎重。緩慢出現(xiàn)的肌?。〝?shù)月至數(shù)年）可能多數(shù)為IBM，或其他萎縮性疾病而非PM。只有乏力和肌痛，即使有短暫性CK升高，但無肌無力表現(xiàn)，這類患者很可能是風(fēng)濕性多肌痛或肌筋膜炎，其肌活檢可以正常或肌內(nèi)膜有少許炎細(xì)胞浸潤，可有II型肌纖維萎縮表現(xiàn)，但無典型PM病理表現(xiàn)。,,1.高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)所致肌肉損傷：表現(xiàn)為急性發(fā)作的肌痛肌無力和血清CK的升高，肌肉活檢可見

25、到肌纖維變性、壞死以及炎性細(xì)胞浸潤，但免疫組化無PM特征性病理改變。2.感染相關(guān)肌?。翰《?、真菌、寄生蟲、細(xì)菌均可誘發(fā)肌病發(fā)生；其中已病毒最常見，如HIV病毒、人T淋巴細(xì)胞病毒、腺病毒、柯薩奇病毒、腮腺炎病毒、風(fēng)疹病毒、帶狀皰疹病毒。3.包涵體肌炎（IBM）：最易誤診為PM的肌病，特征性改變?yōu)樵诩〖?xì)胞胞質(zhì)和核內(nèi)還可以見到包涵體。IBM被認(rèn)為是最難治療的肌病，激素及免疫抑制劑常無效。,,4.離子代謝紊亂相關(guān)性肌?。撼Ｒ娪诘外浹Y；低鉀

26、血癥糾正后CK可快速恢復(fù)正常，但肌力恢復(fù)相對(duì)滯后。5.甲狀腺相關(guān)性肌?。?0-32%的PM患者可并發(fā)甲狀腺病變，病變類型包括：甲減型、甲亢型、甲旁亢型，甲減型常見。6.藥物性肌?。撼Ｒ娝幬锇ㄋ☆惤抵?、秋水仙堿、青霉胺、胺碘酮、阿司匹林、西咪替丁、雷尼替丁、環(huán)孢素、達(dá)那唑、依那普利、羥氯喹、酮康唑、青霉素和利福平。,,7.酒精性肌?。悍譃榧毙院吐詢煞N，急性多見于40-60歲男性大量短期飲酒者。慢性男女發(fā)病基本相似，多見于40-

27、60歲長期飲酒大于十年的患者。確診均依賴于肌活檢。8.激素性肌病：常呈隱匿性發(fā)生，主要表現(xiàn)為下肢的肌無力加重，但血清CK正?；蚺c以前相比無明顯變化。臨床上不能肯定是肌病復(fù)發(fā)還是激素性肌病，可增加或減少激素量治療2-8周，觀察臨床表現(xiàn)及血清學(xué)的變化情況而作出判定。如果是激素性肌病，激素減量后肌力應(yīng)有改善。,,其他：還需于嗜酸性粒細(xì)胞增多性肌炎、肌營養(yǎng)不良癥、重癥肌無力、Lambert-Eaton綜合征、線粒體肌病、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病等鑒別。,

28、治療,應(yīng)遵循個(gè)體治療1.糖皮質(zhì)激素：PM/DM首選藥，一般初始劑量為潑尼松1-2mg/（kg.d），1-2月CK恢復(fù)正常及肌力改善后開始逐漸減量。對(duì)于嚴(yán)重肌病肌或嚴(yán)重吞咽困難、心肌受累或進(jìn)展性肺間質(zhì)病變的患者，可予以甲潑尼龍沖擊治療。激素治療無效者首先因考慮診斷是否正確，診斷正確者應(yīng)加用免疫抑制劑。2.免疫抑制劑： 甲氨蝶呤：最常用二線藥，MTX不僅對(duì)控制肌肉的炎癥有幫助，對(duì)改善皮膚癥狀也有益處，常用劑量為7.5-20m

29、g 每周1次,,硫唑嘌呤：1-2mg/（kg.d）起效慢，常在6個(gè)月后才能判定是否有明顯治療效果。環(huán)孢素：主要用于MTX或AZA 治療無效的難治性病例，常用劑量為3-5mg /（kg.d），用藥期間監(jiān)測(cè)腎功能及血壓。環(huán)磷酰胺：主要用于伴有肺間質(zhì)病變的PM/DM患者，用法為口服2-2.5 1-2mg/（kg.d）或每月靜滴0.5-1.0g/平方米抗瘧藥：對(duì)DM皮膚病變有效，對(duì)細(xì)胞病變無明顯作用。,,3.靜脈注射免疫球蛋白：對(duì)復(fù)發(fā)性和