新藥研究過程中的藥效學(xué)評價

1、新藥研究過程中的藥效學(xué)評價,,第一部分,相關(guān)文件解讀,第二十一條　 為申請藥品注冊而進(jìn)行的藥物臨床前研究，包括藥物的合成工藝、提取方法、理化性質(zhì)及純度、劑型選擇、處方篩選、制備工藝、檢驗方法、質(zhì)量指標(biāo)、穩(wěn)定性、藥理、毒理、動物藥代動力學(xué)研究等。,《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）,(三）藥理毒理研究資料    藥理毒理研究資料綜述。     主要藥效學(xué)

2、試驗資料及文獻(xiàn)資料。,申報資料撰寫的格式與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則,化學(xué)藥物\中藥、天然藥物\生物技術(shù)藥,— 藥理毒理研究資料綜述,1.立題依據(jù),2.藥物臨床擬用適應(yīng)癥,3.可能的作用機(jī)制,— 藥效學(xué)試驗及文獻(xiàn)資料,體外研究,體內(nèi)研究,主要藥效學(xué)及作用機(jī)制結(jié)果,體外研究,體內(nèi)研究,試驗方法,藥物濃度,主要試驗結(jié)果,動物模型,主要試驗結(jié)果,給藥方案,劑量、途徑、頻率、期限,,研究項目 試驗系統(tǒng) 劑型 劑量

3、 給藥途徑 給藥期限 主要研究結(jié)果 或溶媒 /濃度 和頻率 XX XX XX,表1. 藥效學(xué)試驗總結(jié),,,,試驗方法,動物模型,溶解能力,陰性對照,量效關(guān)系,時效關(guān)系,優(yōu)效性,有效性,陽性對照,化學(xué)藥物,溶媒對照,──────────────────────────

4、──────────────────試驗項目 模型 途徑　 給藥情況　　　起效劑量　與臨床擬　 主要試驗結(jié)果　　　　　　　　　　　劑量/濃度　頻次/時間　　　 用量的關(guān)系 (有明確作用的結(jié)果)────────────────────────────────────────────　　1　　2　　3───────────────────────────────────

5、─────────,實驗?zāi)Ｐ?評價依據(jù),先主要、后次要,先體內(nèi)、后體外,量效關(guān)系,時效關(guān)系,最低有效濃度,劑量設(shè)置依據(jù),/方法,中藥、天然藥物,表2. 藥效學(xué)試驗總結(jié),需要提供前期基礎(chǔ)研究或篩選研究（主要指藥效學(xué)篩選研究，如配伍或配比篩選等）,特別注意,第二部分,相關(guān)名詞解讀,藥理學(xué) (pharmacology),研究藥物與機(jī)體（含病原體）相互作用及作用規(guī)律的科學(xué),藥效學(xué)：藥物效應(yīng)動力學(xué)（pharmacodynamics）,研究藥物

6、對機(jī)體的作用及作用機(jī)制,藥代學(xué)：藥物代謝動力學(xué)（pharmacokinetics）,研究機(jī)體對藥物的處置，即吸收、分布、代謝、排泄,指主要藥效學(xué)以外所進(jìn)行的廣泛的藥理學(xué)研究，包括 安全藥理學(xué)（Safety Pharmacology）研究 次要藥效學(xué)（Secondary Pharmacodynamic）研究。,檢測藥物對清醒動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響,http://www.cde.org.cn,一般藥理學(xué)

7、（General Pharmacology）,[Z] GPT1-1 中藥、天然藥物一般藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 [H] GPT3-1 化學(xué)藥物一般藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,新藥的有效性評價,主要藥效學(xué)研究,在機(jī)體 (主要是動物) 器官、組織、細(xì)胞、亞細(xì)胞、分子、基因水平等模型上，采用整體和離體的方法，進(jìn)行綜合和分析的實驗研究，以闡明藥物防治疾病的作用及其作用機(jī)制。 通過藥效學(xué)研究，可以明確新藥是否有效(

8、有效性、優(yōu)效性)，藥理作用的強(qiáng)弱和范圍(量-效關(guān)系、時-效關(guān)系、構(gòu)-效關(guān)系) 。,臨床研究,發(fā)現(xiàn)新藥,評價新藥,實驗研究,主要藥效學(xué)研究,,,,,結(jié)構(gòu)知道全新物質(zhì),靶點已知全新物質(zhì),結(jié)構(gòu)改造物質(zhì),老藥新用,有效性 /優(yōu)效性,量效關(guān)系,時效關(guān)系,,構(gòu)效關(guān)系,第三部分,相關(guān)實驗方法,主要藥效學(xué)研究,抗腫瘤藥抗病毒藥神經(jīng)精神系統(tǒng)藥心腦血管系統(tǒng)藥免疫系統(tǒng)藥消化系統(tǒng)內(nèi)分泌系統(tǒng) ……,中藥、天然藥物藥效學(xué)研究化學(xué)藥物

9、藥效學(xué)研究生物技術(shù)藥藥效學(xué)研究,按來源分,按適應(yīng)癥分,抗HIV藥物藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則     [2006頒布] 細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物非臨床評價的技術(shù)指導(dǎo)原則  [2006頒布],預(yù)防用DNA疫苗臨床前研究技術(shù)指導(dǎo)原則,臨床前藥效研究的要求,合格受試藥物：穩(wěn)定性、溶解性、純度、擬用制劑輔料 選擇實驗方法：組織/細(xì)胞/動物模型 選擇實驗指標(biāo)：質(zhì)反應(yīng)/量反

10、應(yīng)，時-效關(guān)系 選擇給藥劑量：量-效關(guān)系， 選擇給藥方法：灌胃/靜脈/皮下/腹腔/…… 選擇陽性對照：優(yōu)效性 選擇陰性對照：溶劑,藥效學(xué)研究的基本步驟,選擇合適的體外和體內(nèi)動物模型，篩選潛在的活性,了解疾病的發(fā)病機(jī)理與治療措施,合理設(shè)計 《新藥審批辦法》隨機(jī)、對照、重復(fù),正確的數(shù)據(jù)處理,規(guī)范的原始記錄,結(jié)果判定與總結(jié),藥效學(xué)研究的指標(biāo)選擇,特異性 針對性強(qiáng)、專屬性好,敏感性,重復(fù)性,客觀性,量化性 質(zhì)

11、反應(yīng) 量反應(yīng),藥效學(xué)研究的模型選擇,體外實驗 離體組織、離體器官、細(xì)胞培養(yǎng) 重復(fù)性好、節(jié)省藥物、節(jié)省動物、易于分析 機(jī)制研究,體內(nèi)實驗 整體動物 采用適宜的動物模型,理想的動物模型應(yīng)與人類疾病類似,自發(fā)性、誘發(fā)性、轉(zhuǎn)基因、基因敲除等動物模型,實驗動物選擇,根據(jù)法規(guī)要求、指導(dǎo)原則建議和實踐經(jīng)驗，選擇易得、易養(yǎng)、易于操作管理的，飲食習(xí)性與人接近或吃一般食物就可以健康存活,動物種類：指標(biāo)

12、敏感性，臨床指標(biāo)一致性,C57BL小鼠對腎上腺皮質(zhì)激素比DBA和BALB/C小鼠高12倍DBA小鼠對音響刺激敏感A,C3H等品系易致癌，AKR,DBA/2,L615易致白血病等C3H雌鼠乳腺癌自發(fā)率90%,動物品系：,動物等級和健康、年齡、性別：,實驗設(shè)施：,普通動物  SPF動物 無菌動物微生物、寄生蟲     有或可能有   無&#

13、160;               無長期實驗存活率(%) 40 90       100應(yīng)用動物數(shù) 多 少 少實驗準(zhǔn)確設(shè)計 &

14、#160;不可能 可能  可能實驗結(jié)果  有疑問 明確  明確,,,,普通動物、SPF動物和無菌動物的特點比較,病原微生物對實驗動物的影響是明顯的,藥效學(xué)研究的局限性,動物實驗有一定的局限性,人與動物間存在種屬差異；臨床疾病與動物模型的差異，精神因素和機(jī)體感知的差異,巴豆對人瀉下，在小鼠不引起瀉下，反倒引起肥胖，故俗稱”肥鼠子

15、” 丹皮酚可降低大鼠血壓，對人的降血壓作用不明顯 葛根黃酮是小鼠避孕劑，對人則無作用,藥效學(xué)實驗場所的選擇,實驗人員具有較好的科研水平，相當(dāng)?shù)募夹g(shù)力量及組織管理能力，具有良好的客觀條件如條件合適的實驗室及相關(guān)的儀器設(shè)備。,實驗人員資質(zhì),具有專門的技能和長期實踐積累人員,“西藥臨床前研究指導(dǎo)原則”總則 1993年,“中藥新藥研究指南” 1993年,“藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則” 2005

16、年,《藥品注冊管理辦法》第三章第十六條、第十七條,每個新藥都有其特點及適應(yīng)癥范圍，作用于不同 系統(tǒng)，要求研究者具備多學(xué)科的知識，掌握多種實驗方法，具備操作多種試驗儀器技能,實驗人員資質(zhì),具有專門的技能和長期實踐積累人員,實驗主要負(fù)責(zé)人應(yīng)具有藥理學(xué)專業(yè)高級技術(shù)職稱和較高的理論水平，豐富的新藥藥效學(xué)評價經(jīng)驗與相關(guān)工作資歷。,確保實驗設(shè)計合理、數(shù)據(jù)可靠、結(jié)果可信、結(jié)論判斷準(zhǔn)確。,避免：動物常規(guī)指標(biāo)、動物性別、適宜實驗動物、超出動物藥容積,藥品

17、研究實驗記錄暫行規(guī)定國家藥品監(jiān)督管理局二000年一月三日,第六條 實驗記錄用紙    實驗記錄必須使用本研究機(jī)構(gòu)統(tǒng)一專用的帶有頁碼編號的實驗記錄本或科技檔案專用紙。記錄用紙（包括臨床研究用病歷報告表）的幅面，由研究單位根據(jù)需要設(shè)定。,第二條  凡在我國為申請藥品臨床研究或生產(chǎn)上市而從事藥品研究的機(jī)構(gòu)，均應(yīng)遵循本規(guī)定。,在全國較有影響的藥效學(xué)研究平臺,中國科學(xué)院上海藥物研

18、究所藥理室,華西生物醫(yī)藥藥效學(xué)研究技術(shù)平臺,上海醫(yī)學(xué)工業(yè)研究院藥理室,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所,天津醫(yī)藥工業(yè)研究院,軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物毒物研究所,第四部分,舉例說明,細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物— 參照指南,有效性探索受試物的作用機(jī)制、作用強(qiáng)度以及對不同類型腫瘤的敏感性,體外試驗：主要用于篩選候選化合物，初步了解受試物的作用機(jī)制、敏感腫瘤類型和作用強(qiáng)度，為隨后進(jìn)行的體內(nèi)試驗提供參考。,至少選用12種人癌細(xì)胞系 MTT IC50,體內(nèi)試

19、驗：用于進(jìn)一步考察受試物對特定類型腫瘤細(xì)胞的殺傷或抑制作用，探索受試物產(chǎn)生藥效作用的給藥劑量、途徑、頻率和周期等。,體內(nèi)試驗通常采用動物腫瘤移植模型和人癌異體移植模，至少應(yīng)選用3～4種人癌異體移植瘤模,與受試物結(jié)構(gòu)類似，作用機(jī)制相同或相近對移植腫瘤敏感臨床廣泛應(yīng)用且療效確切,體內(nèi)試驗通常采用動物腫瘤移植模型和人癌異體移植模，至少應(yīng)選用3～4種人癌異體移植瘤模,陽性藥設(shè)置 有效性 優(yōu)效

20、性,劑量設(shè)置 高-中-低 量效關(guān)系,時程設(shè)置 時效關(guān)系,動態(tài)測量瘤徑,檢測指標(biāo),評價標(biāo)準(zhǔn),相對腫瘤增殖率T/C（%） >40%無效 <=40% p<0.05 有效,非細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物,抗腫瘤轉(zhuǎn)移、粘附,抗腫瘤血管生成,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,阻滯腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期,抑制端粒酶活性,干擾相關(guān)的細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路,抑制細(xì)胞因子信號和免疫調(diào)節(jié)效應(yīng),SF

21、DA和FDA對抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物的藥效學(xué)試驗的異同,1.體外試驗 炎癥相關(guān)的測定：白細(xì)胞趨化運動、細(xì)胞因子（IL-1、IL-6、IL-8與TNFɑ）的測定、花生四烯酸代謝途徑中炎癥介質(zhì)的測定等。,SFDA,體外試驗 用動物或人的細(xì)胞或組織選擇藥 物在分子靶器官的作用, 確定藥物 的潛在作用機(jī)理。,FDA,(1) T細(xì)胞活化；(2) T細(xì)胞增殖和B細(xì)胞的活化和增殖，滑膜新生血管的形成， 細(xì)胞因子產(chǎn)生；

22、(3) 滑膜組織炎癥細(xì)胞，滑膜炎癥，細(xì)胞因子；(4) 血管翳形成，軟骨細(xì)胞的活化，蛋白酶釋放；(5) 軟骨形態(tài)，關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)。,體內(nèi)試驗,選擇適當(dāng)?shù)膭游锬Ｐ鸵栽u價藥物活性,急性炎癥模型：,角叉菜膠引起的急性炎癥試驗 用來評價環(huán)氧化酶抑制劑抗炎藥的作用，大多數(shù)模型包括爪掌的炎癥可用來評價抗炎作用。,膠原引起的關(guān)節(jié)炎,與人 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相似,用于評估免疫抑制劑和類固醇激素，抑制炎性調(diào)節(jié)藥的抑制劑。,鏈球菌引起關(guān)節(jié)炎

23、 用來評價細(xì)胞抑制劑的作用,自身免疫性疾病模型：,MRL/lpr 小鼠為系統(tǒng)性紅斑狼瘡的模型，這類小鼠也發(fā)生自發(fā)性慢性關(guān)節(jié)炎，其病理表現(xiàn)的某些方面與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相似，主要用于評價免疫抑制劑和激素。,Biozzi H鼠和DBA/1鼠模型：用來檢查藥物的耐受和免疫抑制劑的作用在自身的免疫情況。,動物的器官移植模型,免疫抑制劑的活性，和抗代謝物特有的直接細(xì)胞溶解的免疫過程,轉(zhuǎn)基因動物模型,env-Px基因、人T細(xì)胞白血病病毒I型基因、人TNF

24、、人 CD4 和人 HLA B-27細(xì)胞的轉(zhuǎn)基因小鼠關(guān)節(jié)炎模型,國內(nèi)研究單位很少從機(jī)理方面進(jìn)行試驗，闡述藥物的作用機(jī)制，提供的藥效學(xué)研究資料對臨床的指導(dǎo)性意義要小一些。,國外申報單位 體外試驗：抑制可溶性腫瘤壞死因子-α的分泌（對TACE和MPPs的抑制作用、對TNF-α分泌的抑制作用、對人滑膜組織移植中TNF-α分泌的抑制）；體內(nèi)試驗：對 LPS誘導(dǎo)的小鼠血清中TNF-α生成的抑制作用，對 膠原誘導(dǎo)小鼠關(guān)節(jié)炎的作用， 對佐