尚亞民肝癌指南

1、«原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（指南）2017»解讀,漯河醫(yī)專二附院 普通外科 尚亞民,原發(fā)性肝癌是目前我國第四位的常見惡性腫瘤及第三位的腫瘤致死病因，嚴重威脅我國人民的生命和健康。原發(fā)性肝癌主要包括肝細胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）、肝內膽管癌（Intrahepatic Cholangiocarcinoma，ICC）和HCC-ICC混合型三種不同病理類型，三者在發(fā)病機制

2、、生物學行為、組織學形態(tài)、治療方法以及預后等方面差異較大，其中肝細胞癌占到85%-90%以上，因此本規(guī)范中的“肝癌”指肝細胞癌。,一、概述,二、篩查和診斷,（一）高危人群的監(jiān)測篩查： 在我國，肝癌的高危人群主要包括：具有乙肝病毒“和/或”丙肝病毒感染、長期酗酒、非酒精脂肪性肝炎、食用被黃曲霉毒素污染食物、各種原因引起的肝硬化、以及有肝癌家族史等的人群，尤其是年齡40歲以上的男性風險更大。血清甲胎蛋白（AFP）和肝臟超聲檢查

3、是早期篩查的主要手段，建議高危人群每隔6個月進行至少一次檢查。,（二）肝癌的影像學檢查：,1. 超聲檢查2.CT3. MRI4.數字減影血管造影（DSA）5.核醫(yī)學影像檢查6. 肝穿刺活檢,影像學檢查,彩超,CT,CT,MRI,數字化造影DSA,核素掃描可見肝內有放射性稀疏區(qū).,穿刺活檢,（三）肝癌的血清學分子標記物：,血清甲胎蛋白（AFP）是當前診斷肝癌常用而又重要的方法。 診斷標準： AFP≥4

4、00μg/L，排除慢性或活動性肝炎、肝硬化、睪丸或卵巢胚胎源性腫瘤以及懷孕等。 AFP低度升高者，應作動態(tài)觀察，并與肝功能變化對比分析，有助于診斷。,（四）肝癌的病理學診斷：,1. 診斷標準： 肝臟占位病灶或者肝外轉移灶活檢或手術切除組織標本，經病理組織學和/或細胞學檢查診斷為肝癌。 病理診斷須與臨床證據相結合，全面了解病人的HBV/HCV感染史、腫瘤標志物以及影像學檢查等信息。,2. 肝癌病理診斷

5、規(guī)范： 肝癌病理診斷規(guī)范由標本處理、標本取材、病理檢查和病理報告等部分組成。,（1）標本處理要點： ①手術醫(yī)生應在病理申請單上標注送檢標本的部位、種類和數量，對手術切緣和重要病變可用染料染色或縫線加以標記；②盡可能將腫瘤標本在離體30min以內完整送達病理科切開固定；③10%中性福爾馬林溶液固定12～24小時。,（2）標本取材要點： 肝癌周邊區(qū)域是腫瘤生物學行為的代表性區(qū)域。為此，應采用“7點

6、”基線取材法（圖1），在腫瘤的12點、3點、6點和9點位置上于癌與癌旁肝組織交界處取材按1：1取材；在腫瘤內部至少取材1塊；對距腫瘤邊緣≤1cm（近癌旁）和＞1cm（遠癌旁）范圍內的肝組織分別取材1塊。鑒于多結節(jié)性肝癌具有單中心和多中心兩種起源方式，在不能除外由肝內轉移引起的衛(wèi)星結節(jié)的情況下，單個腫瘤最大直徑≤3cm的肝癌，應全部取材檢查。實際取材的部位和數量還須根據腫瘤的直徑和數量等情況考慮。,取材部位示意圖：,3．肝癌病理診斷報告：

7、,由大體標本描述、顯微鏡下描述、免疫組化檢查結果、典型病理照片及病理診斷名稱等部分組成。此外，還可附有與肝癌克隆起源、藥物靶點檢測、生物學行為評估以及預后判斷等相關的分子病理學檢查結果，提供臨床參考。,（五）肝癌的臨床診斷標準及路線圖：,1.乙型或丙型肝炎以及肝硬化是肝癌的高危因素，對于肝臟占位性病變的診斷和鑒別診斷有重要的價值。近年來，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）與肝癌的關系越來越引起重視。 2.AFP在缺乏敏感的影像

8、學方法情況下曾用于肝癌的臨床診斷，如果AFP≥400μg/L，在排除妊娠、慢性或活動性肝病以及生殖腺胚胎源性腫瘤情況下，則高度提示肝癌。 3.結合肝癌發(fā)生的高危因素、影像學特征以及血清學分子標記物，依據路線圖的步驟對肝癌做出臨床診斷。,三、分期,肝癌的分期對于預后的評估、合理治療方案的選擇至關重要。影響肝癌病人預后的因素很多，包括腫瘤因素、病人一般情況及肝功能情況，據此國外有多種的分期方案，如：BCLC、TNM、JSH、

9、APASL等分期。 依據中國的具體國情及實踐積累，推薦下述肝癌的分期方案，包括：Ia期、Ib期、IIa期、IIb期、IIIa期、IIIb期、IV期。,四、治療,肝癌治療領域的特點是多種方法、多個學科共存，而以治療手段的分科診療體制與實現有序規(guī)范的肝癌治療之間存在一定的矛盾。因此肝癌診療須重視多學科診療團隊的模式，從而避免單科治療的局限性，為病人提供一站式醫(yī)療服務、促進學科交流，并促進建立在多學科

10、共識基礎上的治療原則和指南。合理治療方法的選擇需要有高級別循證依據支持，但也需要同時考慮地區(qū)和經濟水平差異。,肝癌治療方法包括：肝切除術，局部消融治療，介入治療（TACE），放射治療，肝移植術，全身治療。,（一）肝切除術：,肝癌的外科治療是肝癌病人獲得長期生存最重要的手段，主要包括肝切除術和肝移植術。,1.肝切除術的基本原則,（1）徹底性：完整切除腫瘤，使切緣無殘留腫瘤。 （2）安全性：保留有足夠功能肝組織（具有良好血供以及

11、良好的血液和膽汁回流）以術后肝功能代償，降低手術死亡率及手術并發(fā)癥。,2.術前肝功能儲備的評估,在術前應對病人的全身情況及肝功能儲備進行全面評價：常采用美國東部腫瘤協(xié)作組提出的功能狀態(tài)評分（ECOG PS）來評估病人的全身情況；采用Child-Pugh評分、吲哚氰綠（ICG）清除試驗或瞬時彈性成像測定肝臟硬度評價肝功能儲備情況；如預期保留肝組織體積較小，則采用CT和/或MRI測定剩余肝的體積，并計算剩余肝體積占標準化肝臟體積的百分比。一

12、般認為Child-Pugh A級、ICG15＜20%-30%是實施手術切除的必要條件；肝硬化病人余肝體積須占標準肝體積的40%以上，或無肝硬化病人須占30%以上也是實施手術切除的必要條件。,3.肝癌切除的適應證,（1）肝臟儲備功能良好的Ia期、Ib期和IIa期肝癌是手術切除的首選適應證，盡管有以往研究顯示對于直徑≤3cm肝癌，切除和射頻消融療效無差異，但最近的研究顯示外科切除的遠期療效更好。,（2）在部分IIb期和IIIa期肝癌病人中，

13、手術切除有可能獲得比其他治療方式更好的效果，但需更為謹慎的術前評估。 對于多發(fā)性肝癌，相關研究顯示，在滿足手術安全性的條件下，腫瘤數目≤3枚的多發(fā)性肝癌病人可能從手術獲益；若腫瘤數目＞3枚，即使已手術切除，在多數情況下其療效也并不優(yōu)于TACE等非手術治療。,（3）對于其它IIb期和IIIa期肝癌，如有以下情況也可考慮手術切除， 腫瘤數目＞3枚，但腫瘤局限在同一段或同側半肝者，或可同時行術中射頻消融處理切除范圍

14、外的病灶； 合并門靜脈主干或分支癌栓者，若腫瘤局限于半肝，且預期術中癌栓可完整切除或取凈，可考慮手術切除腫瘤并經門靜脈取栓，術后再結合TACE、門靜脈化療或其他全身治療措施； 如合并膽管癌栓且伴有梗阻性黃疸，肝內病灶亦可切除的病人； 伴有肝門部淋巴結轉移者，切除腫瘤的同時行淋巴結清掃或術后外放射治療； 周圍臟器受侵犯，但可一并切除者。,4.肝癌根治性切除標準,（1）術中判斷標準：

15、 ①肝靜脈、門靜脈、膽管以及下腔靜脈未見肉眼癌栓； ②無鄰近臟器侵犯，無肝門淋巴結或遠處轉移； ③肝臟切緣距腫瘤邊界＞1cm；如切緣＜1cm，但切除肝斷面組織學檢查無腫瘤細胞殘留，即切緣陰性。,（2）術后判斷標準： ①術后2個月行超聲、CT、MRI（必須有其中兩項）檢查未發(fā)現腫瘤病灶； ②如術前AFP 升高，則要求術后2個月AFP定量測定，其水平在正常范圍（極個別病人A

16、FP降至正常的時間超過2個月）。,5.手術切除技術,常用的肝切除主要是包括入肝和出肝血流控制技術、肝臟離斷技術以及止血技術。,切除范圍較大導致余肝體積過少或顧忌余肝的功能，是阻礙根治性切除的主要原因。為了提高肝癌的可切除性，可采用如下方法： （1）術前TACE可使部分病人的腫瘤縮小后再切除。 （2）經門靜脈栓塞（PVE）或門靜脈結扎（PVL）主瘤所在半肝，使余肝代償性增大后再切除。 （3）對于開腹后探查發(fā)

17、現肝硬化較重、腫瘤位置深在、多結節(jié)的腫瘤，術中消融可降低手術風險。,6.手術切除要點,?對于多發(fā)性腫瘤，可采用手術切除結合術中消融（如術中射頻等）方式治療，切除肝臟邊緣腫瘤，消融深部腫瘤。 ?對于門靜脈癌栓者，行門靜脈取栓術時應暫時阻斷健側門靜脈血流，防止癌栓播散。 ?對于肝靜脈癌栓或腔靜脈癌栓者，可行全肝血流阻斷，盡可能整塊去除癌栓。 ④對于肝癌伴膽管癌栓者，在去除癌栓的同時，若腫瘤已部分

18、侵犯膽管壁，則應同時切除受累膽管并重建膽道，以降低局部復發(fā)率。,小肝癌合并門脈高壓癥術式的選擇,小肝癌 標準：單個癌結節(jié)最大直徑≤3cm；多個癌結節(jié)數目不超過2個，其最大直徑總和≤3cm。,1.既往有曲張靜脈出血史，尤其是近期有出血者，手術以解決門靜脈高壓癥所致的消化道出血為主 如肝癌位于肝表面、肝功能ChildA級，行肝癌切除+脾切除+賁門周圍血管離斷術。,2.既往無消化道出血史者，但食管胃底靜脈重度曲張

19、伴脾大脾亢： ?若肝功能為ChildA級，且肝功能儲備良好，行肝癌切除+脾切除+賁門周圍血管離斷術。,?若肝功能為ChildB級，經積極保肝治療后達到ChildA級，肝臟儲備能力較差，同時腫瘤又在肝實質內者，則手術應以局部消融治療為主，同時針對門脈高壓癥的主要矛盾進行處理。,3.對肝功能為ChildB級，經積極保肝治療后不能達到ChildA級甚至肝功能繼續(xù)惡化的小肝癌病人，不管有無消化道出血病史，主張行非手術治療，有條件者可

20、行肝移植術。,7. 術前治療,對于不可切除肝癌，肝動脈結扎插管、介入治療、外放射等治療可能導致腫瘤降期從而使部分病人獲得手術切除的機會，降期后切除的肝癌病人可能獲得較好的長期生存效果。對于可切除肝癌，術前介入治療并不能改善病人生存。,8.術后治療（轉移復發(fā)的防治）,病人術后需要接受密切隨訪。一旦發(fā)現腫瘤復發(fā)，根據腫瘤復發(fā)的特征，可以選擇再次手術切除、局部消融、介入治療、放療或系統(tǒng)治療等，延長病人生存期。 此外，對于伴有門靜

21、脈癌栓病人術后經門靜脈置管化療聯(lián)合肝動脈化療栓塞，也可延長病人生存。,（二）肝移植術,肝移植是肝癌根治性治療手段之一，尤其適用于有失代償肝硬化背景、不適合切除的小肝癌病人。合適的適應證是提高肝癌肝移植療效，保證寶貴的供肝資源得到公平合理應用的關鍵。,（三）局部消融治療,盡管外科手術是肝癌的首選治療方法，但因肝癌病人大多合并有肝硬化，或者在確診時大部分病人已達中晚期，能獲得手術切除機會的病人約20%-30%。近年來廣泛應用的局部消融治療，

22、具有創(chuàng)傷小、療效確切的特點，使一些不耐受手術切除的肝癌病人亦可獲得根治的機會。,局部消融治療是借助醫(yī)學影像技術的引導對腫瘤靶向定位，局部采用物理或化學的方法直接殺滅腫瘤組織的一類治療手段。主要包括射頻消融（RFA）、微波消融（MWA）、冷凍治療、高功率超聲聚焦消融（HIFU）以及無水乙醇注射治療（PEI）等。局部消融最常用超聲引導，具有方便、實時、高效的特點。,示意圖,注意事項,要注意腫瘤與鄰近器官的關系，制定合理的穿刺路徑及消融范圍，

23、在保證安全的前提下，達到足夠的安全范圍。腫瘤距肝門部肝總管、左右肝管的距離應至少為5mm。不推薦對＞5cm的病灶單純施行消融治療。對于多個病灶或更大的腫瘤，根據病人肝功能狀況，采取治療前TACE+消融聯(lián)合治療，效果優(yōu)于單純的消融治療。消融范圍應力求包括5mm的癌旁組織，以獲得“安全邊緣”，徹底殺滅腫瘤。,局部消融可作為手術切除之外的另一種治療選擇。對于2-3個癌灶位于不同區(qū)域、或者位居肝臟深部或中央型≤5cm的肝癌，局部消融可以達到

24、手術切除療效，獲得微創(chuàng)下根治性消融。,（四）介入治療（TACE）,介入治療目前被公認為肝癌非手術治療的最常用方法之一。 適應證：（1）IIb期、IIIa期和IIIb期的部分病人，肝功能分級Child-PughA或B級，ECOG評分0-2；（2）可以手術切除，但由于其他原因（如高齡、嚴重肝硬化等）不能或不愿接受手術的Ib期和IIa期病人；（3）多發(fā)結節(jié)型肝癌；（4）門靜脈主干未完全阻塞，或雖完全阻塞但肝動脈與門靜脈間代償

25、性側支血管形成；（5）肝腫瘤破裂出血或肝動脈-門脈靜分流造成門靜脈高壓出血；（6）控制局部疼痛、出血以及栓堵動靜脈瘺；（7）肝癌切除術后，DSA造影可以早期發(fā)現殘癌或復發(fā)灶，并給予介入治療。,禁忌證： （1）肝功能嚴重障礙（Child-Pugh C級），包括黃疸、肝性腦病、難治性腹水或肝腎綜合征；（2）凝血功能嚴重減退，且無法糾正；（3）門靜脈主干完全被癌栓栓塞，且側支血管形成少；（4）合并活動性肝炎或嚴重感染且不能同時治療者；

26、（5）腫瘤遠處廣泛轉移，估計生存期＜3個月者；（6）惡液質或多器官功能衰竭者；（7）腫瘤占全肝比例≥70%癌灶（如果肝功能基本正常，可考慮采用少量碘油乳劑分次栓塞）；（8）外周血白細胞和血小板顯著減少，白細胞＜3.0×109/L（非絕對禁忌，如脾功能亢進者，與化療性白細胞減少有所不同），血小板＜50×109/L；（9）腎功能障礙：肌酐＞2mg/dl或者肌酐清除率＜30ml/min。,（五）放射治療,放射治療（簡稱放療

27、）分為外放療和內放療。外放療是利用放療設備產生的射線（光子或粒子）從體外對腫瘤照射。內放療是利用放射性核素，經機體管道或通過針道植入腫瘤內。,（六）全身治療,對于沒有禁忌證的晚期肝癌病人，全身治療可以減輕腫瘤負荷，改善腫瘤相關癥狀，提高生活質量，延長生存時間。,1. 抗腫瘤治療,（1）分子靶向藥物 索拉非尼仍然是唯一獲得批準治療晚期肝癌的分子靶向藥物。（2）系統(tǒng)化療（3）免疫治療（4）中醫(yī)藥,2.抗病毒治療及其他保肝

28、治療,合并有乙肝病毒感染且復制活躍的肝癌病人，口服核苷（酸）類似物抗病毒治療非常重要。宜選擇強效低耐藥的藥物如恩替卡韋、替比夫定或替諾福韋脂等?？共《局委熯€可以降低術后復發(fā)率，因此，抗病毒治療應貫穿肝癌治療的全過程。,肝癌病人在自然病程中或者治療過程中可能會伴隨肝功能異常，因此應及時適當的應用保肝藥物，如異甘草酸鎂注射液（甘草酸二銨腸溶膠囊）、復方甘草酸苷、還原型谷胱甘肽、多磷脂酰膽堿等；抗炎治療藥物如廣譜水解酶抑制劑烏司他丁等；利膽類