從國際指南變更看腸癌輔助化療的爭議與共識講義

1、從國際指南變更看腸癌輔助化療的爭議與共識,,P-XLD-2014.09-004 Valid Until 2016.09,結腸癌輔助化療的歷史簡介,5-FU/LV 優(yōu)于5-FU/lev，Lev不是必須5-FU/LV：6 個月不劣于12 個月LV：高劑量與低劑量類似，但副作用增加每周方案療效與每月方案類似,1960 1990 1998 2001 2002,開始探索腸癌輔助化療的臨床應用,,輔助化療進入5-FU時代,術后輔助

2、化療優(yōu)于單純手術1,2,3,4,輔助化療進入后5-FU時代,伊立替康、奧沙利鉑、卡培他濱等新藥在輔助化療中的應用研究靶向藥物的應用研究（貝伐單抗、西妥昔單抗）,FU化療獲益：老年人與年輕人均可獲益5,,N Engl J Med. 1990; 322(6): 352-8.British Joumal of Cancer 1998; 77(8): 1349-1354.J Clin Oncol. 1998; 16(1): 29

3、5-300.,Proc Am Soc Clin Oncol. 1998;17:256a. Abstract 982.N Engl J Med 2001;345:1091-7.,結腸癌的規(guī)范化治療：臨床病理分期,適用分期系統(tǒng) UICC / AJCC TNM分類法（2010年第七版）T分期Tx原發(fā)腫瘤無法評價T0無原發(fā)腫瘤證據Tis原位癌：局限于上皮內或侵犯黏膜固有層T1腫瘤侵犯黏膜下層T2腫瘤侵犯固有肌層T3

4、腫瘤穿透固有肌層達漿膜下，或侵犯無腹膜覆蓋的結直腸旁組織T4a腫瘤穿透腹膜臟層T4b 腫瘤直接侵犯或粘連于其他器官或結構 N分期Nx區(qū)域淋巴結無法評價N0無區(qū)域淋巴結轉移N1有1-3枚區(qū)域淋巴結轉移N2有4枚以上區(qū)域淋巴結轉移,,N1a 有1枚區(qū)域淋巴結轉移N1b 有2-3枚區(qū)域淋巴結轉移N1c 漿膜下、腸系膜、無腹膜覆蓋結腸/直腸周圍組織內有腫瘤種植，無區(qū)域淋巴結轉移,N2a 4

5、-6枚區(qū)域淋巴結轉移N2b 7枚及更多區(qū)域淋巴結轉移,NCCN Guidelines Colon Cancer. V2. 2014,結腸癌的規(guī)范化治療：臨床病理分期,M分期Mx 遠處轉移無法評價M0 無遠處轉移M1 有遠處轉移M1a 遠處轉移局限于單個器官或部位（如肝,肺,卵巢,非區(qū)域淋巴結）M1b 遠處轉移分布于一個以上的器官/部位或腹膜轉移TNM分期,,NCCN Guidelines Colon Cancer. V2

6、. 2014,內容,Ⅱ期腸癌輔助化療的指南變更,Ⅱ期結腸癌輔助化療的探討,NCCN指南對Ⅱ期結腸癌輔助化療的演變,中低?；颊撸号R床研究/觀察高危患者：考慮治療，氟尿嘧啶類±奧沙利鉑,中低?；颊撸嚎紤]治療選擇氟尿嘧啶類±奧沙利鉑方案(2B推薦)，或者臨床研究/觀察高?；颊撸嚎紤]治療，氟尿嘧啶類±奧沙利鉑或臨床研究/觀察，2A類證據,中低危患者：考慮治療，刪除奧沙利鉑，僅氟尿嘧啶類單藥，2A類證據，或者臨床

7、研究/觀察高?；颊撸嚎紤]治療，氟尿嘧啶類±奧沙利鉑或臨床研究/觀察，2A類證據,中低?；颊撸嚎紤]臨床研究/觀察，或者考慮治療僅氟尿嘧啶類單藥，2A類證據高?；颊撸嚎紤]治療，氟尿嘧啶類±奧沙利鉑或臨床研究/觀察，2A類證據,2013年指南首次警示在5-FU/LV的基礎上加入奧沙利鉑，并未為II期結腸癌帶來額外的生存獲益,2005年,2007年,2009年,2013年,ACCENT 20,898 患者匯集分析設計,2

8、009年，ACCENT（Adjuvant Colon Cancer Endpoints）數(shù)據庫發(fā)表了一項大型匯集分析，綜合了1978-1999年期間全球18個試驗，共計20,898例患者；其中9個研究對比了單純手術與FU為基礎的輔助化療，其他研究對比了不同的FU/LV方案。,Sargent et al. JCO 2009; 27: 872-877.,,ACCENT 20,898 患者匯集分析顯示：輔助化療可以提高II期結直腸癌患者的總

9、生存,1.00.80.60.40.20.0,Stage II,Stage III,Follow-up (years),Surgery alone: 66.8%,Surgery + FU-based chemotherapy: 72.2%,,,Surgery alone: 42.7%,Surgery + FU-based chemotherapy: 53.0%,,,012345678,1.00.80.6

10、0.40.20.0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,?=5.4%p=0.026,,012345678,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,?=10.3%p<0.0001,,,,8-year OS,8-year OS,Sargent et al. JCO 2009; 27: 872-877.,MOSAIC研究設計,André et al. JCO 2009；27:3109-16,主

11、要研究終點：DFS次要研究終點：安全性，OS,一項大型國際性III期臨床研究II/III期結腸癌患者，已手術完全切除,,,2006年MOSAIC試驗初步結果與QUASAR研究顯示：輔助化療使II期腸癌患者獲益,FOLFOX4LV5FU2,,,Probability,,,,,,,,,,,,,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0.9,0.7,0.5,0.3,0.1,0,6,12,18,24,60,30,36,42,48,54

12、,Events FOLFOX4 304/1123 (27.1%) LV5FU2 360/1123 (32.1%) HR [95% CI]: 0.80 [0.68–0.93],p=0.003,,,MOSAIC 初步結果,1. Data cut-off: June 2006. 2. QUASAR Collaborative Group. Lancet 2007; 370: 2020–29,QU

13、ASAR研究結果,DFS(月),生存率（%）,大型隨機對照研究3239名根治性切除后的腸癌患者，91%為II期,1.00.80.60.40.20.0,Stage II?=3.8%,2009年MOSAIC 試驗公布5年DFS亞組分析顯示：只有高危II期患者能從FOLFOX方案獲益,Years,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,FOLFOX4,,,LV5FU2,Stage II: 83.7% vs 79.9%

14、, HR=0.84, p=0.258Stage III: 66.4% vs 58.9% HR=0.78, p=0.005高危II期： 82.3% vs 74.6% HR=0.72(?=7.7%),André et al. JCO 2009；27:3109-16,,0,1,2,3,4,5,6,Stage III?=7.5%,NCCN指南刪去鉑類聯(lián)合方案在II期中低危腸癌患者在輔助化療的推薦,2012年MOSAI

15、C 試驗公布最終結果：II期腸癌患者不能從含奧沙利鉑輔助化療方案中獲益,Tournigand, et al. JCO 2012;42:5645,85.0% vs 83.3%,86.8% vs 78.8%,82.3% vs 74.6%,?=7.7%,?=8.0%,?=1.7%,高危Ⅱ期的生存結果,NCCN指南對II期高危腸癌的輔助化療奧沙利鉑聯(lián)合方案的推薦標記警示性文字,ESMO共識推薦與NCCN不盡相同,Schmoll,

16、et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516,Ⅱ期，低危：不常規(guī)推薦化療，如化療，則選氟尿嘧啶單藥Ⅱ期高危，推薦化療，氟尿嘧啶類 ± 奧沙利鉑 (生物學年齡較年輕者),Ⅱ期輔助化療的風險評估MMR（DNA錯配修復基因）檢測,MSI-H（微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定）的II期患者沒有從5-FU的輔助化療中獲益,H-MSI,MSSL-MSI,Ribic et al.NEJM. 2003;349:247-57

17、,MSI （微衛(wèi)星不穩(wěn)定） ：5-FU無獲益,MSS（微衛(wèi)星穩(wěn)定）：5-FU能獲益,MMR可以預測FU為基礎輔助化療的療效,,MMR缺失(dMMR)是未經治結腸癌預后良好的預測指標,MMR缺失(dMMR) II期腸癌患者接受輔助化療不能獲益，反而更差,Daniel J, et al. J Clin Oncol 2010; 28: 3219-3226.,研究納入5項已完成的隨機臨床研究（FFCD 8802；NCCTG 78-78-52

18、；NCCTG 87-46-51；INT 0035；GIVIO）的II/III期結腸癌患者457人，測定MSI含量或免疫組化法測定MMR蛋白。研究目的是探討MMR狀態(tài)是否可作為II/III期結腸癌患者輔助化療獲益的預測因子。,HR：2.30（0.84-6.24）p=0.09,ESMO共識：MMR的療效預測價值不明,Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516,在做治療決策時，MSI / MM

19、R狀態(tài)僅有預后預測的價值。,小結：II期腸癌患者輔助化療,需要更準確預測因素更偏向在MMR狀況指導下的FU類單藥dMMR但有高危因素的患者是否需要化療，目前有爭議，尚無數(shù)據,,,,,在II期腸癌患者中聯(lián)合輔助化療的推薦力度在不斷下降,MMR測定在II期腸癌患者輔助化療選擇中的作用得到重視,,III期結腸癌輔助化療的指南變更,氟尿嘧啶單藥在輔助化療推薦級別的變更,2005年5-FU/LV（1類證據）卡培他濱,2006年基于鉑類聯(lián)

20、合的研究，Ⅲ期輔助化療氟尿嘧啶單藥降為2A類,氟尿嘧啶單藥方案推薦的變更,2005年推薦的方案5-FU/LV（1類證據）RoswellParkMayoMayo(HDLV)卡培他濱,2010年推薦方案的變更保留RoswellPark刪除Mayo方案增加持續(xù)輸注雙周方案 (de Gramont),卡培他濱單藥在輔助化療推薦描述的變更,2011年：卡培他濱與5-FU/LV的等效性為現(xiàn)有數(shù)據的外推,2012年：基于X-ACT

21、最終結果，刪除以上表述,卡培他濱單藥在輔助化療推薦描述的變更,2014年：卡培他濱單藥作為輔助治療推薦,NCCN Guidelines Colon Cancer. V2. 2014,ESMO共識對輔助化療藥物/方案選擇的指引,Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516,靜脈5-FU的使用應優(yōu)選持續(xù)輸注口服氟尿嘧啶無需靜脈置管，只要可行，應列為首選,氟尿嘧啶單藥之間的比較,GERCOR研究

22、：持續(xù)靜脈輸注 vs 靜脈推注—— 5-FU持續(xù)輸注至少和靜脈推注等效,André et al, J Clin Oncol 2007; 25: 3732-3738.Twelves et al. Ann Oncol 2012;23: 1190–97,X-ACT研究：卡培他濱 vs. 5FU/LV——卡培他濱療效非劣效于5-FU/LV,一項國際多中心，開放性，隨機對照研究，1998年11月至2001年11月在164家中心納

23、入1987名III期結腸癌患者，隨機接受卡培他濱或5-FU/LV輔助化療。研究目的是探討卡培他濱單藥在結腸癌輔助化療中的療效。研究主要終點是DFS。,一項2×2因子，隨機對照研究，1996年9月至1999年11月納入905名II/III期結腸癌患者，隨機接受LV5FU2（每月兩次）或mFU/LV（每月一次），24周或36周輔助化療。研究主要終點是DFS。,,6年DFS65%66%,,6年OS78%76%,X-ACT 多

24、元分析: X單藥較5-FU/LV生存獲益更優(yōu),Twelves et al. Ann Oncol 2012; 23: 1190–97.,X-ACT：HFS與卡培他濱療效相關,Δ5.8%,Δ7.5%,Twelves et al. Ann Oncol 2012;23: 1190–97,,卡培他濱出現(xiàn)HFS者具有更好的生存結局未出現(xiàn)HFS者生存情況與FU/LV相當,,FU/LVHFS與生存結局無關,小結：III期結腸癌輔助化療整體指南

25、變更,Ⅲ期結腸癌能從輔助化療顯著獲益，是絕對適應證，如無禁忌，應優(yōu)先考慮術后輔助化療氟尿嘧啶類藥物是輔助化療的重要基石靜脈5-FU的使用，應首選持續(xù)靜脈輸注，但需靜脈置管，不便利并存在相關風險；口服卡培他濱療效非劣效于靜脈推注5-FU/LV，安全性良好，方便使用，無需靜脈置管；口服卡培他濱方案是Ⅲ期結腸癌輔助化療的推薦方案應該基于療效、毒性譜、社會經濟等因素來個體化選擇，只要條件許可，應考慮優(yōu)先使用含卡培他濱的方案。,老年輔助

26、化療的選擇,老年人輔助化療的探討,老年患者同樣能從輔助化療中獲益,,7個試驗匯集分析，結果：年齡與療效間無明顯關系,Sargent, et al. N Engl J Med 2001; 345: 1091-7.,n=3,351 (15%>70歲) 5-FU+Lev/LV vs 單純手術,年齡≤70歲,年齡>70歲,無復發(fā)生存率（%）,無復發(fā)生存率（%）,一項回顧性分析探討75歲以上老年人輔助化療獲益情況,一項回顧性研究

27、數(shù)據來自4個主要數(shù)據庫（SEER醫(yī)保，NYSCR，NCCN預后數(shù)據庫，CanCORS）共有2004?2007年的5489例確診患者納入分析調查目的是評估輔助化療對75歲以上確診的III期結腸癌患者的作用，并對奧沙利鉑亞組與非奧沙利鉑亞組進行了比較,Sanoff, et al. JCO 2012; 21(30): 2624-34,四個大型隨訪數(shù)據庫病例：?the SEER program cance

28、r registry (SEER-Medicare)the New York State Cancer Registry(NYSCR)the National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Outcomes Databasethe Cance

29、r Care Outcomes Research & Surveillance Consortium(CanCORS),75歲以上老年III期腸癌患者從奧沙利鉑獲益甚微,Sanoff, et al. JCO 2012; 21(30): 2624-34,SEER：配對OSn=4226,NYSCR：配對OSn=998,NCCN：未配對OSn=144,術后時間（月），+

30、30天,HR 95%CI 0.84 0.69-1.04,HR 95%CI 0.82 0.51-1.33,HR 95%CI 1.25 0.43-3.68,SEER：醫(yī)療保險數(shù)據庫 NYSCR：紐約州癌癥登記 NCCN：美國國家綜

31、合癌癥網絡,MOSAIC最終結果：≥70歲者奧沙利鉑無生存獲益,Tournigand, et al. JCO 2012;42:5645,69.1% vs 65.8%HR=0.93, p=0.71,78.8% vs 69.9%HR=0.68, p=0.089,75.8% vs 76.1%HR=1.10, p=0.663,2012年ASCO討論認為：老年患者推薦單藥輔助化療更合適,,≥70歲III期患者:5FU/LV(1

32、2周期)或8周期卡培他濱單藥(卡培他濱1000-1250mg/m2第一天至第14天，每三周重復),Xeloda在老年患者中同樣具有更優(yōu)的生存獲益趨勢,Twelves et al. Ann Oncol 2012;23: 1190–97,老年III期是否需要奧沙利鉑：2014年NCCN指南推薦方案增加備注,70歲以上老年人，在5-FU/LV的基礎上增加奧沙利鉑，其生存獲益尚未證實。（注：僅申明是在5-FU/LV的基礎上而非所有氟尿嘧啶

33、）,,NCCN Guidelines Colon Cancer. V2. 2014,ESMO指出：老年人使用奧沙利鉑聯(lián)合方案需謹慎,Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516,老年人使用奧沙利鉑需謹慎,可以用于生物學年齡年輕的老年人,II期高危 & III期>70歲：氟尿嘧啶類±奧沙利鉑 (生物學年齡較年輕者),小結：老年人輔助化療的選擇,總 結,結腸癌輔助

34、化療的指南變更，是循證醫(yī)學的典范，不論共識還是爭議，都是相關證據的反映深刻理解和把握指南的變更，是實施規(guī)范化結腸癌輔助化療的重要保障結腸癌輔助化療中：卡培他濱作為推薦方案，在所有年齡層均有獲益,希羅達®簡明處方信息,【藥品名稱】 通用名稱：卡培他濱片 商品名稱：希羅達® 英文名稱：Capecitabine Tablets 【適應癥】結腸癌輔助化療：卡培他濱適用于Dukes’ C期、原發(fā)腫瘤根治術后、適于接受氟

35、嘧啶類藥物單獨治療的結腸癌患者的單藥輔助治療。結直腸癌：卡培他濱單藥或與奧沙利鉑聯(lián)合（XELOX）適用于轉移性結直腸癌的一線治療?！居梅ㄓ昧俊?卡培他濱的推薦劑量為1250mg/m2，每日2次口服（早晚各1次；等于每日總劑量2500mg/m2），治療2周后停藥1周，3周為一個療程?？ㄅ嗨麨I片劑應在餐后30分鐘內用水吞服。在與多西紫杉醇聯(lián)合使用時，卡培他濱的推薦劑量為1250 mg/m2，每日2次，治療2周后停藥1周。與奧沙利鉑聯(lián)合

36、使用時，在對患者給予奧沙利鉑后的當天即可開始卡培他濱的治療，劑量為1000 mg/m2，每日2次，治療2周后停藥1周。 【不良反應】厭食、腹瀉、嘔吐、惡心、口腔炎、腹痛、手-足綜合征、皮炎、疲勞、昏睡等 【禁忌】 已知對卡培他濱或其任何成份過敏者禁用。既往對氟尿嘧啶有嚴重、非預期的反應或已知對氟嘧啶過敏患者禁用卡培他濱。二氫嘧啶脫氫酶（DPD）缺陷的患者禁用卡培他濱。不應與索立夫定或其類似物（如溴夫定）同時給藥?？ㄅ嗨麨I禁用于嚴

37、重腎功能損傷患者（肌酐清除率低于30 mL/分）。聯(lián)合化療時，如存在任一聯(lián)合藥物相關的禁忌癥，則應避免使用該藥物。 【批準文號】 0.15g:國藥準字 H20073023 0.5g :國藥準字 H20073024,上海羅氏制藥有限公司 上海市龍東大道1100號 希羅達完整處方資料備索：http://www.roche.com.cn,謝謝！,人有了知識，就會具備各種分析能力，明辨是非的能力。所以我們要