28641.新型氨基酸結(jié)構(gòu)表征方法及其在定量構(gòu)效關(guān)系中應(yīng)用研究

1、重慶大學(xué)博士學(xué)位論文新型氨基酸結(jié)構(gòu)表征方法及其在定量構(gòu)效關(guān)系中應(yīng)用研究姓名：舒茂申請學(xué)位級別：博士專業(yè)：生物醫(yī)學(xué)工程指導(dǎo)教師：楊力20090609重慶大學(xué)博士學(xué)位論文將VSTPV應(yīng)用于含非天然氨基酸肽衍生物體系即血管舒緩激肽促進(jìn)劑、牛乳清蛋白水解肽和彈性蛋白酶模擬底物的定量構(gòu)效關(guān)系研究，取得了較好的結(jié)果。研究表明，血管舒緩激肽促進(jìn)劑分子的第2、3殘基相關(guān)拓?fù)湫畔⑴c其生物活性呈強(qiáng)相關(guān)；牛乳鐵蛋白水解肽的第6、8殘基拓?fù)湫再|(zhì)與其生物活性關(guān)系

2、密切；彈性蛋白質(zhì)模擬底物A、B殘基部分變量的二次項(xiàng)和交互項(xiàng)對酶催化反應(yīng)影響很大。應(yīng)用定量構(gòu)效關(guān)系相關(guān)理論和方法對蛋白質(zhì)特性及功能預(yù)測進(jìn)行了研究?；赩HESH和VSTPV結(jié)構(gòu)表征基礎(chǔ)上，對人免疫缺陷病毒蛋白酶裂解位點(diǎn)(HⅣP鼬、蛋白質(zhì)磷酸化位點(diǎn)和蛋白質(zhì)與RNA相互作用位點(diǎn)進(jìn)行預(yù)測及特異性分析，取得了優(yōu)于其他方法的預(yù)測結(jié)果。研究顯示，HIVPR的第l、2、4、5和6殘基的立體、氫鍵、電性及疏水性質(zhì)或?qū)?yīng)的拓?fù)湫再|(zhì)是HIVPR被識別重要因素

3、；磷酸化位點(diǎn)序列的P3位點(diǎn)物化性質(zhì)(VHESH)及其拓?fù)湫再|(zhì)(VSTPV)對S、T和Y位點(diǎn)磷酸化影響最大；與RNA相互作用的蛋白質(zhì)序列第2、5、6殘基立體、疏性、電性和拓?fù)湫畔NA和蛋白質(zhì)相互作用位點(diǎn)影響較大。構(gòu)效關(guān)系建模方法與技術(shù)是定量構(gòu)效關(guān)系研究的一個(gè)重要內(nèi)容。本文比較了多元線性回歸(MLR)、偏最小二乘(PLS)、線性判別分析(LDA)及支持向量機(jī)(SVM)等方法在肽及蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系研究中應(yīng)用。結(jié)果表明，MLR在滿足相關(guān)

4、條件前提下，通?？梢匀〉幂^好結(jié)果；PLS可較好地解決變量數(shù)較多且存在多重共線性情況；LDA用于模式識別效果好，模型易解釋：SVM能較好地解決小樣本、非線性、高維數(shù)和局部最小等問題。此外，為提高模型質(zhì)量，采用多元線性逐步回歸(SMR)、遺傳算法(GA)篩選變量。研究發(fā)現(xiàn)，這兩方法能較好地刪除原始變量中噪音信息。模型質(zhì)量評價(jià)及其應(yīng)用域現(xiàn)已成為建模方法學(xué)中的一個(gè)關(guān)鍵性問題。文中將全部樣本劃分為訓(xùn)練集和預(yù)測集兩個(gè)部分，由訓(xùn)練集樣本建立QSAR模

5、型，通過內(nèi)部和外部雙重驗(yàn)證來對模型進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)。采用的內(nèi)部驗(yàn)證方法有留一法(1eaveOneoutLOO)、留組法0eave1／nout，LNO)、留多法(1eavemanyoutLMO)以及Y隨機(jī)排序驗(yàn)證(Yrandompermutationstest)。在內(nèi)部驗(yàn)證基礎(chǔ)上，通過多種評價(jià)函數(shù)對模型的外部預(yù)測能力進(jìn)行評價(jià)，以確保模型的真實(shí)有效性。在此基礎(chǔ)上，以樣本的X空間標(biāo)準(zhǔn)化模型距離為依據(jù)確定了模型的應(yīng)用域，避免模型外推后給活性預(yù)測帶來