三維氨基酸描述子在肽類(lèi)定量構(gòu)效關(guān)系研究中的應(yīng)用.pdf

1、近年來(lái)，定量構(gòu)效關(guān)系(Quantitative Structure Activity Relationship，QSAR)作為一種間接方法，在計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)中得到了廣泛的應(yīng)用，并已經(jīng)成為一種不可或缺的工具。進(jìn)行QSAR研究的關(guān)鍵前提和重要組成部分是分子結(jié)構(gòu)參數(shù)化。眾所周知，氨基酸的序列中隱藏著肽和蛋白質(zhì)的功能信息及空間結(jié)構(gòu)。因此，氨基酸的結(jié)構(gòu)信息對(duì)肽的QSAR研究至關(guān)重要。此外，由于三維(Three dimension，3D)描

2、述子能夠直接反映受體和底物在分子作用過(guò)程中的非鍵合相互作用特征，因此據(jù)此所建的定量構(gòu)效模型在物化意義上更為明確。
　　本文將三種從生物分子的最基本結(jié)構(gòu)特征出發(fā)，并綜合立體、電子、疏水效應(yīng)和分子整體三維結(jié)構(gòu)信息，以及內(nèi)部原子之間相互作用和外部分子影響的三維氨基酸描述子，引入幾種肽類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)與生物活性的QSAR模型，為將來(lái)此類(lèi)藥物分子的功能預(yù)測(cè)提供了理論指導(dǎo)。此外，文中將全部樣本劃分為訓(xùn)練集和測(cè)試集兩個(gè)部分，由訓(xùn)練集樣本建立QSAR

3、模型，采用留一法(leave one out，LOO)內(nèi)部驗(yàn)證對(duì)模型進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，并使用多種評(píng)價(jià)函數(shù)，對(duì)模型的外部預(yù)測(cè)能力進(jìn)行了評(píng)價(jià)，確保了模型的真實(shí)有效性。
　　本文開(kāi)展的具體工作有:
　　(1)將從20種天然氨基酸三維信息中提取出的721個(gè)描述子變量經(jīng)過(guò)主成分分析(principal component analysis，PCA)而得到的三維氨基酸描述子-SVTD(ScoresVector of Three Dimens

4、ion Descriptors)，應(yīng)用于21個(gè)后葉催產(chǎn)素及65個(gè)HLA(humanleukocyte antigen)-A*0201限制性CTL(cytotoxic T lymphocyte)表位肽樣本的定量構(gòu)效研究中，取得了理想的結(jié)果。使用多元線性回歸(multiple linear regression，MLR)建模，同時(shí)采用內(nèi)部和外部雙重驗(yàn)證的辦法對(duì)所建模型的穩(wěn)定性進(jìn)行深入分析和檢驗(yàn)。對(duì)于后葉催產(chǎn)素樣本，所得模型的相關(guān)系數(shù)(Rcu

5、m)、留一法交互校驗(yàn)(Cross-validation，CV)相關(guān)系數(shù)(Rcv)和外部樣本校驗(yàn)相關(guān)系數(shù)(Qext)分別為0.981，0.962，0.966。對(duì)于HLA-A*0201限制性CTL表位肽樣本，所得模型的相關(guān)系數(shù)(Rcum)、留一法交互校驗(yàn)相關(guān)系數(shù)(Rcv)和外部樣本校驗(yàn)相關(guān)系數(shù)(Qext)分別為0.949，0.899，0.922。結(jié)果表明SVTD描述子能很好地表征肽類(lèi)分子的結(jié)構(gòu)信息，所建模型具有很好的擬合能力和預(yù)測(cè)能力，為該

6、類(lèi)藥物的開(kāi)發(fā)提供了理論指導(dǎo)。
　　(2)將從20種天然氨基酸的空間構(gòu)型中得到的WHIM(weighted holisticinvariant molecular)描述子進(jìn)行主成分分析得到的權(quán)重整體不變分子指數(shù)主成分得分矢量VSW(vector of principal component scores for weighted holistic invariantmolecular index)，應(yīng)用于152個(gè)HLA-A*0201

7、限制性CTL表位肽以及101個(gè)陽(yáng)離子抗菌肽樣本的定量構(gòu)效關(guān)系研究中。對(duì)于HLA-A*0201限制性CTL表位肽樣本，所得模型的相關(guān)系數(shù)(Rcum)、留一法交互校驗(yàn)相關(guān)系數(shù)(Rcv)和外部樣本校驗(yàn)相關(guān)系數(shù)(Qext)分別為0.806，0.756，0.693。對(duì)于抗菌肽樣本，所得模型的相關(guān)系數(shù)(Rcum)、留一法交互校驗(yàn)相關(guān)系數(shù)(Rcv)和外部樣本校驗(yàn)相關(guān)系數(shù)(Qext)分別為0.869，0.834，0.702。結(jié)果表明VSW描述子可用于肽

8、類(lèi)藥物的活性預(yù)測(cè)和新型藥物的分子設(shè)計(jì)。
　　(3)將從天然氨基酸中得到的23種電子作用力，37種空間作用力，54種疏水作用力和5種氫鍵作用力進(jìn)行主成分分析得到的分離物化性質(zhì)得分DPPS(dividedphysicochemical property scores)，應(yīng)用于58個(gè)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和25個(gè)HLA-Cw*0102表位肽的定量構(gòu)效研究中。對(duì)于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑樣本，所得模型的相關(guān)系數(shù)(Rcum)、留一法交互校驗(yàn)相