非天然氨基酸在構(gòu)象鎖定多肽合成中的應用.pdf

1、多肽藥物是分子量介于小分子藥物與蛋白質(zhì)藥物之間的一類新型的藥物分子。該類藥物分子相比小分子藥物具有更高的活性與選擇性，而且可以作用于大的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用界面;相比蛋白質(zhì)藥物，多肽藥物經(jīng)過改造可以作用于細胞內(nèi)的靶標。因此，多肽類藥物分子具有廣闊的應用前景。然而，多肽分子一般存在酶穩(wěn)定性差和入膜性質(zhì)差的缺點，無結(jié)構(gòu)的多肽也會導致其活性降低甚至喪失。本文作者通過在多肽中引入非天然氨基酸單元來改進多肽分子的上述性質(zhì)。主要包括以下兩個方面的

2、工作:
　　1.α-甲基二氨基二酸應用于全碳氫構(gòu)象鎖定的α-螺旋訂書肽的固相合成
　　蛋白-蛋白相互作用介導了很多重要的生物過程，包括與人類疾病相關(guān)的過程，因此已經(jīng)成為新一代的治療靶標。蛋白質(zhì)之間一般通過二級結(jié)構(gòu)發(fā)生相互作用，而α-螺旋是最常見的蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)，經(jīng)常出現(xiàn)在很多重要的蛋白-蛋白相互作用界面。因此，利用這一折疊模塊來調(diào)節(jié)蛋白-蛋白相互作用是非常有潛力的。本文作者合成了一系列不同結(jié)構(gòu)的全碳氫橋連的α-甲基二氨基二酸

3、，并通過固相合成將它們引入到多肽分子中去，得到全碳氫構(gòu)象鎖定的α-螺旋訂書肽。我們發(fā)現(xiàn)，全碳氫構(gòu)象鎖定的α-螺旋訂書肽相比天然的多肽具有更穩(wěn)定的二級結(jié)構(gòu)和更高的蛋白酶穩(wěn)定性;同時，我們還將其應用于調(diào)節(jié)癌癥相關(guān)的Wnt/β-Catenin信號通路，發(fā)現(xiàn)其抑制Wnt信號通路的活性相比天然的多肽也得到提升。
　　2.胱氨酸碳碳鍵替代物的合成新方法
　　很多環(huán)肽類藥物分子通常含有一對或多對二硫鍵，然而二硫鍵對還原性條件敏感，當含有多

4、對二硫鍵時，在二硫鍵異構(gòu)酶作用下會發(fā)生異構(gòu)，導致其活性喪失。為此，人們利用生物電子等排和代謝穩(wěn)定的替代物來替代環(huán)肽分子中的二硫鍵。本文作者發(fā)展了一種新的高效合成胱氨酸碳碳鍵替代物的方法。該方法利用不同保護的L-高絲氨酸溴代物之前的交叉偶聯(lián)反應得到了正交保護的胱氨酸碳碳鍵替代物，該分子可以通過固相合成引入到多肽分子中去，得到二硫鍵被碳碳鍵替代的類似物。
　　綜上所述，本文作者發(fā)展了合成全碳氫構(gòu)象鎖定的α-螺旋肽的新方法，并應用于調(diào)節(jié)