基于三維原子場全息作用矢量(3D-HoVAIF)的藥物定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)研究.pdf

1、本文結(jié)合傳統(tǒng)分子結(jié)構(gòu)表征(MSC)技術(shù)的優(yōu)點提出了一種全新的3D結(jié)構(gòu)描述子:三維原子場全息作用矢量(ThreeDimensionalHolographicVectorofAtomicInteractionField,3D-HoVAIF)。該方法從分子立體結(jié)構(gòu)的兩個空間不變量——原子相對距離和原子自身性質(zhì)出發(fā),基于三種常見的與生物活性直接相關(guān)的原子間非鍵作用方式(靜電、立體和疏水作用),在不借助任何實驗參數(shù)及無需樣本構(gòu)象重疊的前提下得到了

2、用于表征藥物分子結(jié)構(gòu)特征的三維矢量描述子。使用Chemoffice8.0構(gòu)建待研究樣本的分子立體結(jié)構(gòu),并使用Chem3D自帶的MOPAC半經(jīng)驗量子化學(xué)軟件在AM1水平上優(yōu)化得到分子結(jié)構(gòu),并采用Mulliken布局分析法以單點(single-point)形式計算出原子的凈電荷數(shù)量,將分子中每個原子的空間位置及電荷分別以笛卡兒坐標(biāo)和凈電子數(shù)目的形式輸入到由C語言編寫的應(yīng)用程序中加以處理得到3D-HoVAIF描述子。三維原子場全息作用矢量最多

3、含有165個描述子,由于缺少一些原子類型,所以對于大多數(shù)體系,作用矢量少于165個。然后運用逐步線性回歸(SMR)篩選變量后,用多元線性回歸(MLR),偏最小二乘(PLS)等統(tǒng)計工具建立藥物定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系(QSAR)模型,取得了較滿意的結(jié)果。該方法創(chuàng)新之處在于無須任何實驗參數(shù)及無需樣本構(gòu)象疊合、計算簡便迅速、物理化學(xué)意義明確并且避免了當(dāng)今大多3D藥物設(shè)計技術(shù)在應(yīng)用前需要對分子進行疊合操作等方面缺點;另外3D-HoVAIF按族對原子進

4、行分類使其可以適用于含有多種雜原子的復(fù)雜分子體系。(1)采用3D-HoVAIF對19個喹諾酮類化合物進行結(jié)構(gòu)表征。采用逐步回歸對變量進行篩選后,運用偏最小二乘回歸建立了3D-HoVAIF描述子與喹諾酮類化合物抗腫瘤活性之間的QSAR模型,該模型的復(fù)相關(guān)系數(shù)(R2)、交互校驗復(fù)相關(guān)系數(shù)(Q2)和模型的擬和均方根誤差(RMSEE)分別為R2=0.912,Qcum2=0.811,RMSEE=0.284。表明三維原子場全息作用矢量能有效地提取該

5、類分子結(jié)構(gòu)信息并與其生物活性呈良好線性關(guān)系。(2)采用3D-HoVAIF對26個噻唑并[2,3-d]嘧啶-4-酮類化合物的6種抗菌活性進行了系統(tǒng)的QSAR研究,建立了SMR-PLS定量構(gòu)效關(guān)系模型,所建模型的復(fù)相關(guān)系數(shù)(R2)、交互校驗復(fù)相關(guān)系數(shù)(Q2)和模型的擬和均方根誤差(RMSEE)分別為R2≥0.891,Qcum2≥0.85和RMSEE≤0.174,得到的6個模型預(yù)測能力和穩(wěn)定性均較好,優(yōu)于文獻利用拓?fù)渲笖?shù)建立的Hansch分析

6、結(jié)果。(3)采用3D-HoVAIF對68個甲狀腺激素受體(TR)配體化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性建立定量構(gòu)效關(guān)系。對化合物進行了結(jié)構(gòu)參數(shù)化表達,55個樣本為訓(xùn)練集,13個樣本為預(yù)測集,采用SMR-PLS建立了定量構(gòu)效關(guān)系模型,模型的復(fù)相關(guān)系數(shù)和交互檢驗復(fù)相關(guān)系數(shù)和擬和均方根誤差分別為R2=0.766,Qcum2=0.586,RMS=0.641(TRα);R2=0.754,Qcum2=0.593,RMS=0.672(TRβ),與文獻的二維結(jié)果q

7、2=0.781(TRα)和q2=0.693(TRβ)相當(dāng),但本模型物理意義明確。(4)采用3D-HoVAIF對123個流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑建立定量構(gòu)效關(guān)系,運用逐步線性回歸(SMR)篩選變量后,用多元線性回歸(MLR)建模的得到了9變量模型,相關(guān)系數(shù)為R=0.885,留一法檢驗的復(fù)相關(guān)系數(shù)為RCV2=0.736。顯然,3D-HoVAIF能夠較好地表征神經(jīng)氨酸酶抑制劑的構(gòu)效關(guān)系,所建模型具有良好的內(nèi)部估計能力和外部預(yù)測能力。為了深入分

8、析3D-HoVAIF對神經(jīng)氨酸酶抑制劑樣本集的表達和建模性能,采用D-優(yōu)化算法將123個抑制劑分為兩部分,即訓(xùn)練集和測試集各為100和23個樣本。同樣用3D-HoVAIF對100個神經(jīng)氨酸酶抑制劑進行結(jié)構(gòu)表征,然后采用逐步回歸對變量進行篩選后,運用偏最小二乘建立3D-HoVAIF描述子與神經(jīng)氨酸酶抑制劑活性之間的QSAR模型。結(jié)果:復(fù)相關(guān)系數(shù)(R2),交互校驗的復(fù)相關(guān)系數(shù)(Q2)和模型的標(biāo)準(zhǔn)偏差分別為R2=0.805,Q2=0.657,

9、SD=0.936,模型具有良好的穩(wěn)定性和預(yù)測能力,并對文獻中23個藥物和設(shè)計的32個化合物進行了預(yù)測。表明三維全息原子場作用矢量能較好表征該類分子結(jié)構(gòu)信息,值得進一步推廣應(yīng)用。(5)基于分子三維結(jié)構(gòu)信息的三維原子場全息作用矢量(3D-HoVAIF)的構(gòu)效關(guān)系研究,再根據(jù)流感病毒神經(jīng)氨酸酶(NA)的活性點以及與神經(jīng)氨酸酶抑制劑(NAI)的綴合特性并參考已有研究成果,設(shè)計出了11個系列共計82個化合物,其中有的預(yù)測活性較已上市的奧司米韋(o