磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像定量分析放射性腦損傷微觀病理改變的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床應(yīng)用研究.pdf

1、背景資料:射放治療是惡性腫瘤的主要治療手段之一，也是部分腫瘤的根治性手段。據(jù)1998年世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全身惡性腫瘤控制率為45％，手術(shù)占22％，放療占18％。大約有超過70％的惡性腫瘤患者有過放療的經(jīng)歷。然而，射線在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)又不可避免的造成正常組織的損傷。放射性腦損傷(radiationinjuryofbrain)是一種由各種原因放療所致的腦組織放射性反應(yīng)綜合征，是頭頸部惡性腫瘤放射治療后導(dǎo)致的嚴(yán)重遠(yuǎn)期并發(fā)癥之一。隨著腫瘤治

2、療水平的提高患者生存期的不斷延長，放射性腦損傷的發(fā)病率逐年上升，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量、生存期和預(yù)后，甚至導(dǎo)致患者的死亡。 目的: 1.建立早期放射性腦損傷微觀病理改變的動(dòng)物模型。 2.利用動(dòng)物模型，測量犬腦放療后腦白質(zhì)、灰質(zhì)的ADC值，通過ADC值的變化及與病理組織學(xué)對照評估DWI定量分析放射性腦損傷潛伏期腦組織(正常表現(xiàn)腦白質(zhì)微觀病變)微觀病理變化的能力。 3.總結(jié)放射性腦損傷臨床及病理改變以及與之相

3、關(guān)的多因素分析。 4.通過測量鼻咽癌放療后無異常表現(xiàn)患者顳葉的ADC值，評估DWI探測正常表現(xiàn)腦白質(zhì)微觀病變(microscopicdiseaseinnormalappearingwhitematter，NAWM)即放射性腦損傷潛伏期微觀病理改變的價(jià)值，探索其發(fā)展演變的規(guī)律。 5.探討MRDWI定量分析放射性腦病的臨床價(jià)值和意義。 資料與方法: 1.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)選取1～3歲健康雜種犬9只(D1～D9)，體重1

4、0～20kg，雌4雄5。射線源使用60Co，采用單次照射，照射野4×4cm，照射距離65cm，照射深度3cm。于照射前和照射后第2、4、8、10、12周分別進(jìn)行常規(guī)MRI和DWI成像，測量照射區(qū)域ADC值并與照射前對照，光鏡和電鏡下觀察病理組織學(xué)改變。 2.臨床應(yīng)用研究(1)正常對照組隨機(jī)選取健康志愿者30例，男19例，女11例，年齡30～70歲，平均50歲。腦MRI檢查均正常，無神經(jīng)系統(tǒng)疾病史及可能影響神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。分別測量

5、顳葉白質(zhì)和丘腦的ADC值，測量層面、部位及興趣區(qū)(ROI)大小與NAWM組一致。 (2)NAWM組隨機(jī)選取40例放療后具有正常MRI表現(xiàn)的患者，男22例，女18例，KPS評分均≥60分，年齡32～71歲，平均51歲。按1992年福州會議分期標(biāo)準(zhǔn)分期：T17例，T213例，T312例，T48例；N09例，N111例，N215例，N35例；Ⅱ期8例，Ⅲ期23例，Ⅳa期9例。分別測量顳葉白質(zhì)和丘腦的ADC值，測量層面、部位和ROI大小

6、與對照組一致。 (3)放射性腦損傷組選取46例放療后具有異常MRI表現(xiàn)的患者，男36例，女15例，KPS評分均≥60分，年齡27～69歲，平均49.6歲。按1992年福州會議分期標(biāo)準(zhǔn)分期：T18例，T215例，T314例，T49例；N010例，N113例，N217例，N36例；Ⅱ期11例，Ⅲ期25例，Ⅳa期10例。分別測量病變區(qū)和對側(cè)相應(yīng)部位腦組織的ADC值。 3.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析測量結(jié)果用x士s表示，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS1

7、0.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，組間差異用ANOVA方差分析，兩兩比較采用配對或獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。 結(jié)果: 1.動(dòng)物實(shí)驗(yàn) (1)動(dòng)物照射后的反應(yīng)動(dòng)物照射蘇醒后均有食欲減退、活動(dòng)減少等。D9出現(xiàn)走路不穩(wěn)、嘔吐等急性腦水腫顱壓升高的表現(xiàn)。1個(gè)月后部分犬右顳部照射野區(qū)域犬毛開始稀疏，至2個(gè)月時(shí)存活犬照射區(qū)犬毛全部脫落，D6消瘦明顯。至3個(gè)月時(shí)D5照射區(qū)開始出現(xiàn)皮膚反應(yīng)，D5從第2個(gè)月開始不定時(shí)、不規(guī)則陰道流血至三個(gè)月時(shí)處死，照射野周

8、圍犬毛變白，皮膚色素沉著。 (2)MRI表現(xiàn)照射后第2、4周無明顯變化，第8周開始照射側(cè)出現(xiàn)腦萎縮，表現(xiàn)為局部皮質(zhì)變薄、腦溝增寬、腦室擴(kuò)大，至第12周兩側(cè)大腦半球均萎縮，但腦實(shí)質(zhì)信號強(qiáng)度改變不明顯。照射前后犬腦組織ADC值：照射前犬腦白質(zhì)、灰質(zhì)和全腦組織的ADC值分別為71.893±4.969mm2/s、69.767±4.327mm2/s、70.83±4.742mm2/s，照射后2周分別為63.66±5.956mm2/s、60.

9、99±7.082mm2/s、62.325±6.626mm2/s，與照射前比較ADC值明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P值均＜0.0001；照射后4周分別為68.39±5.12mm2/s、65.687±6.798mm2/s、67.038±6.12mm2/s，比照射前明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P值均＜0.01；照射后8周分別為67.652±4.597mm2/s、66.957±5.337mm2/s、67.463±4.965mm2/s，與照射

10、前比較明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P值均＜0.05；照射后10周分別為64.8±5.98mm2/s、65.567±5.725mm2/s、65.183±5.817mm2/s，與照射前比較明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P值均＜0.001；照射后12周分別為66.393±6.908mm2/s、63.453±5.69mm2/s、64.923±6.447mm2/s，與照射前比較明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P值均＜0.0001。 (3)

11、病理組織學(xué)變化光鏡下犬腦顳葉、枕葉、小腦及腦干組織內(nèi)細(xì)胞毒性水腫、固縮，腦膜和血管周圍淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞浸潤和小血管壁增厚及出血；電鏡下可見髓鞘結(jié)構(gòu)變性、疏松和溶解，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞水腫、固縮和軸突呈空虛現(xiàn)象，其內(nèi)的線粒體腫脹、溶酶體增多、細(xì)胞器空泡化和少突膠質(zhì)細(xì)胞變性壞死，血管壁增厚、內(nèi)皮細(xì)胞肥大甚至脫落等。 2.放射性腦病患者臨床分析46例放射性腦病患者單側(cè)顳葉病變21例(45.7％)，雙側(cè)顳葉受累25例(54.3％)；單程放射

12、治療者潛伏期為1年5個(gè)月至6年10個(gè)月，中位時(shí)間3年1個(gè)月；再程放射治療者距首程放療為2年9個(gè)月至8年6個(gè)月，中位時(shí)間5年4個(gè)月；臨床癥狀包括頭痛、頭暈15例，記憶力減退21例，吞咽困難11例，一側(cè)肢體無力11例，共濟(jì)失調(diào)6例，意識障礙6例。顱底射野上界、顱底劑量、再程放療3個(gè)因素是放射性腦病發(fā)生的獨(dú)立影響因素，P值分別＜0.0001、0.01和0.01。 3.放療后顳葉NAWM組ADC值患者因鼻咽癌放療后，顳葉白質(zhì)的ADCav

13、=(0.767±0.135)×10-3mm2/s，ADCT=(0.759±0.139)×10-3mm2/s，兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.203，P=0.420)；顳葉灰質(zhì)的ADCH=(0.892±0.122)×10-3mm2/s，與顳葉白質(zhì)ADCT比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-3.937，P=0.000)；放療后顳葉白質(zhì)ADC值較正常對照組降低，ADCav、ADCT組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P值均＜0.05；放療后顳葉灰質(zhì)ADC值與正常

14、對照組比較，其大小也呈下降趨勢，但組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 4.放射性腦病(RE)組病灶區(qū)與對照區(qū)腦組織ADC值出現(xiàn)放射性腦病后，水腫期病灶區(qū)ADCav=(1.493±0.255)×10-3mm2/s，對照區(qū)ADCav=(0.788±0.102)×10-3mm2/s，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.0001；白質(zhì)壞死期病灶區(qū)ADCav=(2.602±0.380)×10-3mm2/s，對照區(qū)ADCav=(1.716±0.162)×

15、10-3mm2/s，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.0001；灰質(zhì)病變病灶區(qū)ADCav=(1.517±0.106)×10-3mm2/s，對照區(qū)ADCav=(0.916±0.037)×10-3mm2/s，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.0001。 結(jié)論: 1.放射性腦損傷單程放射治療者潛伏期為1年5個(gè)月至6年10月，中位時(shí)間3年1個(gè)月；在眾多臨床因素中，顱底射野上界、顱底劑量、再程放療是放射性腦病發(fā)生的獨(dú)立影響因素。

16、 2.放療后NAWM患者顳葉的ADC值明顯降低，與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果完全一致，其病理基礎(chǔ)主要為放療所致的細(xì)胞毒性水腫、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、白質(zhì)髓鞘疏松等微觀結(jié)構(gòu)的組織學(xué)改變。 3.當(dāng)出現(xiàn)放射性腦病后，ADC值則明顯升高，預(yù)示著血管源性水腫、腦白質(zhì)脫髓鞘和纖維素性壞死等改變使水分子的擴(kuò)散受限減少。 4.MRIDWI是一種活體探測組織水分子微觀擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)極其敏感的成像技術(shù)，在腦組織受照后早期即可探測出ADC的變化，對放射性腦損傷

17、潛伏期NAWM的研究有重要意義。腦組織的ADC值可作為檢測放射性腦損傷潛伏期微觀病理改變的量化指標(biāo)。 5.放射性腦損傷NAWM的鏡下改變主要有：光鏡下犬腦組織內(nèi)細(xì)胞毒性水腫和血管周圍水腫，神經(jīng)細(xì)胞水腫和固縮同時(shí)存在，腦膜和血管周圍淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞侵潤和小血管壁增厚及出血；電鏡下可見髓鞘結(jié)構(gòu)變性、疏松和溶解，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞水腫、固縮和軸突呈空虛現(xiàn)象，線粒體腫脹、溶酶體增多、細(xì)胞器空泡化和少突膠質(zhì)細(xì)胞變性壞死，血管壁增厚、內(nèi)皮細(xì)胞肥