地塞米松對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性高原肺水腫的防治作用及機(jī)制研究.pdf

1、背景和目的:
　　高原肺水腫(high altitude pulmonary edema,HAPE)是在快速到達(dá)2500m及以上高原時(shí)發(fā)生的一種急性非心源性肺水腫,起病急、進(jìn)展快,嚴(yán)重威脅高原人群的生命健康。目前仍缺乏防治HAPE的理想藥物,迫切需要研究開(kāi)發(fā)新的防治HAPE藥物。而HAPE發(fā)病機(jī)制至今仍不完全清楚,目前認(rèn)為HAPE可能和肺血管收縮、肺血管通透性增加、肺內(nèi)液體清除能力降低等因素有關(guān)。探討HAPE發(fā)病機(jī)制是當(dāng)前高原醫(yī)學(xué)

2、研究的前沿與熱點(diǎn)。近來(lái)有關(guān)氧化應(yīng)激和炎癥在HAPE發(fā)生中的作用也越來(lái)越受到廣泛關(guān)注。氧化應(yīng)激不但可以直接造成組織細(xì)胞損傷,還可通過(guò)減少一氧化氮合成和釋放升高肺動(dòng)脈壓、降低Na+-K+-ATP酶活性進(jìn)而降低肺內(nèi)液體清除能力等多條途徑參與HAPE的發(fā)生。地塞米松具有抗炎、抗休克、抗過(guò)敏、免疫抑制等廣泛的藥理作用,是目前治療急性高原病的常用藥。此外在氧化應(yīng)激的研究中還發(fā)現(xiàn)其具有抗氧化作用。研究還發(fā)現(xiàn)地塞米松可以調(diào)節(jié)AQP1表達(dá),而AQP1是調(diào)

3、節(jié)肺內(nèi)水轉(zhuǎn)運(yùn)的重要蛋白。推測(cè)地塞米松可能通過(guò)其抗炎、抗氧化以及調(diào)節(jié)AQP1等作用抑制HAPE的發(fā)生和發(fā)展。
　　本研究首先利用模擬急性高原缺氧不同時(shí)間觀察大鼠氧化應(yīng)激及炎癥因子水平的變化,探討氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)與HAPE發(fā)生的密切關(guān)系。進(jìn)一步通過(guò)模擬高原低氧環(huán)境復(fù)制大鼠實(shí)驗(yàn)性高原肺水腫模型,觀察地塞米松對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性高原肺水腫的防治作用,并探討其作用機(jī)制。
　　方法:
　　1、成年雄性SD大鼠隨機(jī)分為平原對(duì)照(C)組、模

4、擬急性高原缺氧(H)6、12、24、48和72h組。H組動(dòng)物置于減壓艙內(nèi)模擬海拔6000m高原暴露相應(yīng)時(shí)間;分別在平原和模擬高原環(huán)境取材,檢測(cè)肺組織濕干質(zhì)量比值、總抗氧化能力(total-antioxidant capacity,T-AOC)、丙二醛(malonaldehyde,MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、過(guò)氧化氫酶(catalase,CAT)、血漿及肺組織IL-6。
　　2、成年

5、雄性SD大鼠按隨機(jī)數(shù)表法分為3組,分別為:平原對(duì)照組,缺氧組,缺氧+地塞米松組。各組大鼠于缺氧前一天開(kāi)始每天分別給予蒸餾水或地塞米松1mg/(kg·d)灌胃處理。缺氧大鼠置于低氧低壓艙內(nèi)模擬海拔6000m缺氧48小時(shí)。分別取肺組織進(jìn)行病理切片HE染色觀察,以及檢測(cè)各組大鼠肺組織濕干重比值、T-AOC、SOD、MDA、CAT、Na-K-ATP酶活力,血漿及肺組織IL-6水平,檢測(cè)各組大鼠肺組織eNOS、肺水通道蛋白1(aquaporin1

6、,AQP1)mRNA和蛋白表達(dá)水平。
　　結(jié)果:
　　1、與平原對(duì)照組比較,缺氧各組大鼠肺組織濕干質(zhì)量比值均顯著增加;
　　2、與平原對(duì)照組比較,缺氧顯著降低T-AOC,SOD、CAT及Na+-K+-ATP酶活力活力;MDA含量隨缺氧時(shí)間延長(zhǎng)逐漸增加;且T-AOC與大鼠濕干重比值呈負(fù)相關(guān);
　　3、與平原對(duì)照組比較,缺氧顯著增加大鼠血漿及肺組織IL-6含量;
　　4、地塞米松顯著降低缺氧大鼠肺組織濕干重比值

7、,顯著減輕缺氧引起的肺泡間隔增寬,肺間質(zhì)水腫;
　　5、地塞米松可以顯著增加缺氧大鼠肺組織T-AOC、SOD、CAT以及Na+-K+-ATP酶活力,顯著降低肺組織MDA和IL-6水平;
　　6、地塞米松可顯著增加缺氧大鼠肺組織eNOS表達(dá);
　　7、與平原組比較,缺氧顯著增加肺組織AQP1mRNA及蛋白表達(dá),而地塞米松能進(jìn)一步增加缺氧大鼠肺組織AQP1mRNA及蛋白表達(dá)水平。
　　結(jié)論:
　　1、急性缺氧可