Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病基因型小鼠破骨細(xì)胞功能及其與骨橋蛋白相關(guān)性實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、河北醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病基因型小鼠破骨細(xì)胞功能及其與骨橋蛋白相關(guān)性實(shí)驗(yàn)研究姓名：李會(huì)杰申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：博士專業(yè)：外科學(xué)指導(dǎo)教師：張英澤楊逢春20090401中文摘要在骨表面，發(fā)揮骨吸收作用。Yang等研究表明，Nfl／dx鼠骨骼中破骨細(xì)胞數(shù)量明顯較野生型小鼠破骨細(xì)胞增多，并通過體外培養(yǎng)破骨細(xì)胞證明ras通路和P13K通路活性增強(qiáng)是造成Nfl小鼠破骨細(xì)胞功能增強(qiáng)的原因。由于Nfl基因完全敲除的小鼠會(huì)在胚胎13天左右因心臟發(fā)育

2、異常而死亡，所以不適合用來研究神經(jīng)纖維瘤病的骨表現(xiàn)。而對(duì)Nfl基因雜合型小鼠的研究為研究神經(jīng)纖維瘤病提供了合適的模型，例如，Nfl“小鼠會(huì)在出生后第二年自發(fā)幼年型粒單核細(xì)胞白血病，類似人類神經(jīng)纖維瘤病病人自然病程中發(fā)生惡性腫瘤。Nfl基因半缺失可以造成肥大細(xì)胞的增殖，生存能力增強(qiáng)，克隆形成增多，肥大細(xì)胞增多癥患者有骨質(zhì)疏松，肥大細(xì)胞的增多可能與神經(jīng)纖維瘤病的骨量減少有關(guān)。Nfl基因雜合型上調(diào)ras活性，影響細(xì)胞功能，已在造血細(xì)胞，雪旺細(xì)

3、胞，肥大細(xì)胞，黑素細(xì)胞中證實(shí)。骨橋蛋白(Osteopontin)是一種含有ArgGlyAsp(，RGD)的帶負(fù)電的非膠原性骨基質(zhì)糖蛋白，OPN由多種組織細(xì)胞合成與分泌，廣泛的分布于多種組織和細(xì)胞中，包括骨、腎、肌肉、膀胱及自然殺傷細(xì)胞。骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、多種腫瘤細(xì)胞及不同成熟階段的成骨細(xì)胞均能合成和分泌OPN分子，OPN具有細(xì)胞黏附蛋白和細(xì)胞因子的雙重作用，它通過與細(xì)胞表面的整合素(imegrin)如avl33

4、、avl31、avl35、a4131、a9131和CD44結(jié)合，通過RGD序列結(jié)合于細(xì)胞表面，從而介導(dǎo)細(xì)胞細(xì)胞、細(xì)胞一基質(zhì)的相互作用，傳導(dǎo)細(xì)胞外信號(hào)。CD44作為OPN的受體，在雪旺細(xì)胞與神經(jīng)突黏附、雪旺細(xì)胞凋亡及完成信號(hào)傳導(dǎo)方面有重要作用，這也提示了OPN在Nfl的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮一定作用。在破骨細(xì)胞骨吸收過程中，OPN與破骨細(xì)胞膜上結(jié)合，激發(fā)avl33鈣調(diào)素相關(guān)的鈣泵從而促進(jìn)破骨細(xì)胞極化。破骨細(xì)胞膜上avl33結(jié)合可以引起酪氨酸激酶的