ET-1受體拮抗劑抗肺動脈高壓的評選和藥效學(xué)研究.pdf

1、肺動脈高壓是臨床上常見的一個疾病，常繼發(fā)于胸、肺和心臟疾病，亦可為原發(fā)性的。該病死亡率較高，而其臨床上沒有特別有效的治療手段和藥物。與以往的療法相比，ET-1受體拮抗劑被認為是治療肺動脈高壓最有前景的新藥。本文采用離體和整體動物模型對我所自行合成的、具有自主知識產(chǎn)權(quán)的ET-1受體拮抗劑ETP508等系列化合物進行了生物活性篩選及構(gòu)效關(guān)系的研究，并對初篩有效的化合物進行抗肺動脈高壓的藥效學(xué)研究，為研發(fā)新型抗肺動脈高壓藥物提供實驗依據(jù)。所得

2、結(jié)果如下： 一.活性初篩及構(gòu)效關(guān)系分析1.在離體大鼠主動脈環(huán)實驗?zāi)Ｐ蜕希簭?42個受試化合物中篩選出24個化合物作用強度(IC50均在nM水平)與陽性對照藥BQ485相當(IC50=3.4nM)。2.在ET-1誘發(fā)大鼠升壓實驗?zāi)Ｐ蜕希簩﹄x體篩選有效的24個肽類化合物進行了篩選。6個受試化合物拮抗ET-1升壓反應(yīng)的效應(yīng)強于陽性對照藥BQ485(抑制百分率=53％)，有6個與陽性對照藥相當。 3.配體結(jié)合實驗顯示：對[125

3、I]-Endothelin-1與ETA-受體結(jié)合抑制百分率高的化合物其N端結(jié)構(gòu)多為ABO或HIM。 二.藥效學(xué)研究1.在野百合堿(MCT)誘發(fā)大鼠肺動脈高壓實驗?zāi)Ｐ蜕?，肽類化合物ETP508，BQ485(9.6mg/天，靜脈緩釋給藥)能夠抑制MTC誘發(fā)的大鼠肺動脈高壓，抑制百分率分別為80％、70％。 2.在慢性缺氧誘發(fā)大鼠肺動脈高壓實驗?zāi)Ｐ蜕希?)肽類化合物ETP020、ETP508及BQ-485對慢性缺氧誘發(fā)大鼠肺動

4、脈高壓具有一定的抑制作用，對平均肺動脈壓的抑制百分率分別為48.6％、47.4％和42.9％。2)ETP020、ETP508對肺動脈高壓大鼠右心室肥大具有一定的緩解作用。 3)慢性缺氧誘發(fā)肺動脈高壓同時會導(dǎo)致肺組織ET-1水平升高，同時血紅蛋白、紅細胞計數(shù)及紅細胞壓積會明顯升高。ETP508能顯著抑制肺ET-1水平及血紅蛋白等參數(shù)的異常升高。 4)非肽類化合物ENP005(20mg/kg/天，皮下預(yù)防給藥2周)對慢性缺氧

5、誘發(fā)大鼠肺動脈高壓具有一定的抑制作用，作用與陽性對照藥非肽類藥物Bosentan(120mg/kg/天，口服預(yù)防給藥2周)相當；對右心室肥大具有一定的緩解作用；對血紅蛋白等參數(shù)的異常升高具有抑制作用；對肺組織ET-1水平的升高具有顯著的抑制作用，對肺微小動脈血管(50-100μm)重構(gòu)具有一定的抑制作用。 上述實驗表明肽類化合物ETP508，ETP020對MTC和缺氧誘發(fā)大鼠肺動脈高壓具有預(yù)防或治療作用，對慢性缺氧所致的右心室肥