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1、目的:對我所七室在前期工作基礎(chǔ)上合成的新型ET<,A>受體拮抗劑-GF系列化合物進(jìn)行防治肺動脈高壓的構(gòu)效關(guān)系研究,為研發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新型抗肺動脈高壓藥物提供實驗依據(jù)。 方法: 1.首先考察新型ET<,A>受體拮抗劑的理化性質(zhì)及其毒性和皮膚刺激性; 2.通過放射性配體受體結(jié)合實驗以及化合物在離體和整體水平上拮抗ET-1的縮血管效應(yīng)對新型ET<,A>受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行初步分析; 3.慢性缺氧性肺動
2、脈高壓大鼠模型上的綜合評價,Wistar大鼠置于低壓氧艙內(nèi)模擬海拔5000米高度缺氧環(huán)境,同時皮下注射或靜脈緩釋給予鹽水或受試化合物,2周后行右心導(dǎo)管術(shù)檢測各組大鼠平均肺動脈壓,并考察化合物對缺氧大鼠右心室肥厚、血液指標(biāo)、血漿和肺ET-1水平以及肺血管形態(tài)學(xué)的影響。 結(jié)果: 1.將2位的D-Trp替換為D-Pro后化合物的溶解度提高、毒性降低,其中GF004的LD<,50>為1809 mg/kg,比前期合成的ETP508
3、低將近6倍;但化合物仍然存在較嚴(yán)重的皮膚刺激性; 2.GF系列化合物與ET<,A>受體的親和力低于ETP508和陽性藥BQ485之間;在離體和整體模型上有8個化合物的作用強度與ETP508和陽性對照藥:BQ485相當(dāng)或稍強; 3.ETP508預(yù)防給藥(10、20、40.mg/kg,皮下注射)能夠劑量依賴性降低缺氧大鼠肺動脈壓力,抑制百分率均超過30%,并能夠部分預(yù)防右心室肥厚和肺血管壁增厚過程,部分缺氧大鼠血液指標(biāo)得到改
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