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文檔簡介
1、目的:哮喘是兒科常見的呼吸系統(tǒng)疾病,其主要特點(diǎn)是慢性氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性,臨床常反復(fù)發(fā)作,嚴(yán)重地威脅著兒童的健康和生長發(fā)育。其發(fā)病機(jī)理十分復(fù)雜,目前發(fā)現(xiàn)腺苷在支氣管哮喘等氣道炎癥性疾病中水平增高,對(duì)支氣管痙攣和收縮起著重要的作用。吸入腺苷能引發(fā)哮喘病人的支氣管痙攣。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)腺苷可通過作用于肥大細(xì)胞膜上的A2B腺苷受體(A2BAR),促進(jìn)肥大細(xì)胞釋放白介素8(Interleukin-8,IL-8)等細(xì)胞因子,引發(fā)氣道的炎癥過程。因
2、此,推測選擇性的A2BAR拮抗劑,能有效阻斷氣道炎癥介質(zhì)釋放及支氣管痙攣。本研究通過檢測哮喘小鼠的肺組織A2BAR表達(dá)陽性反應(yīng)物的光密度值和光灰度值、支氣管壁和氣道平滑肌厚度,及血清中的IL-8的水平,旨在觀察A2BAR拮抗劑XAC(Xanthineaminecongener)對(duì)卵白蛋白(Ovalbumin)激發(fā)的小鼠哮喘模型的干預(yù)作用,探討A2BAR在支氣管哮喘氣道炎癥發(fā)病機(jī)理中的作用,為臨床應(yīng)用A2BAR拮抗劑治療哮喘提供理論依據(jù)。
3、 方法:選取鼠齡六周、雄性、健康純系BALB/c小鼠40只,適應(yīng)性飼養(yǎng)一周后,隨機(jī)分為三組:正常對(duì)照組10只、哮喘模型組10只、XAC組20只;其中XAC組又根據(jù)給予劑量不同,分為XAC小劑量組10只、XAC大劑量組10只。僅正常組給予生理鹽水作為正常對(duì)照,余均用OVA分別于第1天、13天、19天腹腔注射,于第20天開始連續(xù)霧化吸入OVA溶液25天,建立哮喘模型。XAC組于實(shí)驗(yàn)開始后第20天開始腹腔注射不同劑量XAC,每4天注射
4、一次,各組小鼠分別于最后一次霧化后24h眼球放血處死;取出雙側(cè)肺組織,采用HE染色、免疫組織化學(xué)法結(jié)合計(jì)算機(jī)病理圖像分析系統(tǒng)測定各組支氣管壁厚度和氣道平滑肌厚度,以及肺組織表達(dá)A2BAR的陽性反應(yīng)物光密度值和光灰度值,并采用雙抗體夾心ELISA法測定血清中IL-8的水平,通過觀察哮喘小鼠氣道重塑相關(guān)數(shù)值、血清中IL-8的水平及A2BAR表達(dá)的變化;探討XAC對(duì)哮喘小鼠模型的干預(yù)作用。所得數(shù)據(jù)均用SPSS11.5軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,統(tǒng)計(jì)方
5、法為單因素方差分析(one-wayANOVA),最小顯著差異法(LSD法)進(jìn)行不同組別之間的兩兩比較。以P<0.05作為顯著界限。 結(jié)果1HE染色及光鏡觀察:正常組小支氣管,細(xì)支氣管,伴行的小動(dòng)脈及肺泡結(jié)構(gòu)正常。哮喘組管壁周圍組織及肺間質(zhì)有大量中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤,肺段支氣管上皮皺折明顯,黏膜下大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤,上皮層變厚并有明顯痙攣縮窄,支氣管平滑肌增厚,管腔狹窄變形,并有伴行小動(dòng)脈管壁增厚,管腔閉塞,肺外支氣管亦顯示
6、類似改變,肺泡隔水腫增厚,肺泡內(nèi)充滿分泌物及炎性細(xì)胞。XAC組炎癥反應(yīng)較輕,支氣管旁炎癥細(xì)胞及肺泡內(nèi)分泌物明顯減少,支氣管平滑肌增厚及管腔狹窄變形均明顯較哮喘組減輕。XAC大劑量組與XAC小劑量組間光鏡觀察無明顯區(qū)別。 2支氣管壁厚度和支氣管平滑肌厚度:正常組支氣管壁厚度22.31±6.02μm2/μm,平滑肌厚度7.70±1.67μm2/μm;哮喘組支氣管壁厚度33.52±8.99μm2/μm,平滑肌厚度14.18±3.22μ
7、m2/μm,XAC小劑量組支氣管壁厚度28.04±6.01μm2/μm,平滑肌厚度10.91±3.13μm2/μm;XAC大劑量組支氣管壁厚度27.16±3.34μm2/μm,平滑肌厚度11.22±2.57μm2/μm。正常組與哮喘組、XAC小劑量組、XAC大劑量組間差異均有顯著性(P<0.05),哮喘組與XAC小劑量組、XAC大劑量組間差異均有顯著性(P<0.05),XAC大劑量組與XAC小劑量組間比較差異無顯著性(P>0.05),哮
8、喘小鼠管壁明顯增厚,平滑肌增生,氣道重塑明顯,XAC組小鼠氣道重塑有所改善。 3光密度及光灰度值觀察:正常組光密度值0.121±0.021,光灰度值162.18±19.26;哮喘組光密度值0.190±0.307,光灰度值115.07±14.56;XAC小劑量組光密度值0.114±0.230,光灰度值164.85±14.99;XAC大劑量組光密度值0.112±0.191,光灰度值164.17±16.43。哮喘組與正常組、XAC小劑
9、量組、XAC大劑量組間差異均有顯著性(P<0.05),正常組、XAC小劑量組、XAC大劑量組間差異無顯著性(P>0.05)。哮喘小鼠A2BAR表達(dá)明顯增多,正常組、XAC小劑量組、XAC大劑量組間A2BAR表達(dá)幾乎無差別。 4血清IL-8水平:正常組血清IL-8:3.95±0.36ng/L,哮喘組血清IL-8ng/L:20.28±0.51ng/L,XAC小劑量組血清IL-8:7.93±0.53ng/L,XAC大劑量組血清IL-8
10、:8.33±0.58ng/L。正常組與哮喘組、XAC小劑量組、XAC大劑量組間差異均有顯著性(P<0.05),哮喘組與XAC小劑量組、XAC大劑量組間差異均有顯著性(P<0.05),XAC大劑量組與XAC小劑量組間比較差異無顯著性(P>0.05),哮喘小鼠血清IL-8水平較正常組明顯增高,XAC組小鼠血清IL-8水平較哮喘組明顯降低。 結(jié)論1哮喘小鼠支氣管平滑肌增厚,氣道不同程度狹窄變形,肺間質(zhì)大量炎性細(xì)胞浸潤,血清IL-8水平
11、明顯增高,提示哮喘患者氣道炎癥介質(zhì)分泌增多,氣道狹窄,存在不同程度的氣道重塑。 2哮喘患者A2BAR表達(dá)明顯增多,其促進(jìn)炎性細(xì)胞浸潤,增加IL-8等炎癥因子分泌,加重氣道損傷,與哮喘患者氣道炎癥及高反應(yīng)性密切相關(guān)。 3A2BAR拮抗劑可減少IL-8炎癥因子的分泌,抑制氣道壁膠原沉積和平滑肌增生,改善支氣管壁增厚重塑,A2BAR拮抗劑有望成為新型的抗哮喘藥物。 4在應(yīng)用XAC對(duì)哮喘小鼠模型干預(yù)治療過程中,XAC大劑
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