以CCR5為靶標(biāo)的抗HIV藥物設(shè)計(jì)與合成.pdf

1、獲得性免疫缺陷綜合征(Acquired Immune Deficiency Syndrome,AIDS)簡稱艾滋病,是由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起,嚴(yán)重威脅人類健康的傳染病。目前,艾滋病已成為全球第四大致命疾病。由于現(xiàn)行治療艾滋病藥物低療效、毒副作用、低生物利用度以及病毒對(duì)藥物產(chǎn)生抗藥性等問題,探索新作用靶標(biāo)的高效低毒抗HIV藥物研究成為最活躍的研究領(lǐng)域之一。CCR5是HIV侵入靶細(xì)胞的輔助受體,研究發(fā)現(xiàn)CCR5基因的編碼區(qū)缺失3

2、2對(duì)堿基的純合子基因型的人群不感染HIV-1,而雜合子基因型的人群受感染率也比普通人群低,而且機(jī)體生理功能不受影響,因此輔助受體CCR5是研究抗艾滋病新藥的理想靶標(biāo)之一。 由于跨膜蛋白CCR5的晶體結(jié)構(gòu)還未見報(bào)道,而基于配體的藥物分子設(shè)計(jì)也是虛擬篩選設(shè)計(jì)藥物分子的有效方法。本文首先根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道的吡咯烷與正丁烷類CCR5拮抗劑的結(jié)構(gòu)與生物活性數(shù)據(jù),利用catalyst4.11軟件包HypoGen這一模塊構(gòu)建了一個(gè)評(píng)價(jià)效果好的三維C

3、CR5拮抗劑的藥效團(tuán)模型,該模型由兩個(gè)正離子化特征和三個(gè)疏水特征組成。用這一模型對(duì)測試集(共有74個(gè)分子)中的分子進(jìn)行活性預(yù)測,結(jié)果(R=0.703)表明,這一模型可以提供較好的活性預(yù)測結(jié)果,可以用于對(duì)未知化合物的活性預(yù)測。 根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,多羥基酚類化合物有較高的生物活性,哌嗪類化合物有很好的組織滲透能力,同時(shí)考慮到模擬篩選物的分子結(jié)構(gòu),我們設(shè)計(jì)了N-(3-(4-取代肉桂?；哙?1-基)丙烷基多羥基苯甲酰胺類化合物,并合成出了

4、12個(gè)未見文獻(xiàn)報(bào)道的多羥基苯甲酰胺衍生物,它們分別是:N-(3-(4-肉桂酰基哌嗪-1-基)-丙烷基)-3,4,5-三羥基苯甲酰胺(157a)、N-(3-(4-對(duì)甲基肉桂酰基哌嗪-1-基)-丙烷基)-3,4,5-三羥基苯甲酰胺(157b)、N-(3-(4-對(duì)氯肉桂酰基哌嗪-1-基)-丙烷基)-3,4,5-三羥基苯甲酰胺(157c)、N-(3-(4-鄰氯肉桂?；哙?1-基)-丙烷基)-3,4,5-三羥基苯甲酰胺(157d)、N-(3-(

5、4-鄰硝基肉桂?；哙?1-基)-丙烷基)-3,4,5-三羥基苯甲酰胺(157e)、N-(3-(4-間羥基肉桂?；哙?1-基)-丙烷基)-3,4,5-三羥基苯甲酰胺(157f)、N-(3-(4-肉桂?；哙?1-基)-丙烷基)-3,4-二羥基苯甲酰胺(158a)、N-(3-(4-對(duì)甲基肉桂?；哙?1-基)-丙烷基)-3,4-二羥基苯甲酰胺(158b)、N-(3-(4-對(duì)氯肉桂?；哙?1-基)-丙烷基)-3,4-二羥基苯甲酰胺(15