Ⅰ期臨床試驗中強化甕過程的應(yīng)用及相關(guān)問題的研究.pdf

1、從最初的臨床前實驗室研究，到進入在人體上進行的RCT隨機臨床試驗，直到一項新的藥物或新的治療手段獲得安全性與有效性的確認(rèn)，最終獲得批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床醫(yī)療活動，需要耗費大量的時間與金錢。耗時往往十余年，耗資動輒千萬美元計。若按時間劃分，可將新藥研發(fā)的進程分為臨床前研究(主要包括篩選發(fā)現(xiàn)可能的新藥，在實驗室中進行的動物實驗)和臨床試驗。臨床試驗的目的是為了探索對罹患某種疾病(或某種醫(yī)療情況)的病人最合適的處理手段(如藥物治療)。為達到研究目的，

2、需要在病人（或健康受試者）身體上進行臨床試驗，應(yīng)遵循試驗設(shè)計原理與相應(yīng)臨床醫(yī)學(xué)準(zhǔn)則。
　　臨床試驗通常分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期四個階段。其中，研究首次用于人體試驗的受試藥物的Ⅰ期臨床試驗需要從預(yù)先給定的劑量水平中選擇一個合適的目標(biāo)劑量以用于后續(xù)的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗，如藥物毒性指標(biāo)的最大耐受劑量MTD（maximum tolerated dose),藥物有效性指標(biāo)的最小有效劑量MED（minimal effective dose）等。目

3、前的Ⅰ期臨床試驗的設(shè)計類型可以大體分為參數(shù)設(shè)計類型與非參數(shù)設(shè)計類型。Ⅰ期臨床試驗參數(shù)類型設(shè)計依賴相對準(zhǔn)確的受試藥物事前信息建立假定的劑量-響應(yīng)模型，進而探索目標(biāo)劑量。參數(shù)類型設(shè)計得到的目標(biāo)劑量相對精確但也有兩個主要缺點：①對于先驗信息準(zhǔn)確度的要求較高。受試藥物的事前信息往往依賴于臨床藥物學(xué)家對于藥物信息的了解。事實上在試驗完成之前是無法充分獲得準(zhǔn)確的事前信息的，研究者對于獲得的事前信息的準(zhǔn)確度也是沒有把握的。②操作上較為繁瑣，要求復(fù)雜的

4、事后計算與推斷。而與之相反，因為并不要求預(yù)先假定的劑量-響應(yīng)曲線同時在具體的試驗流程上較為簡便直觀、容易研究者理解把握，非參數(shù)類型設(shè)計廣泛應(yīng)用于Ⅰ期臨床試驗中，但缺點在于估計精度不足。因此在Ⅰ期臨床試驗設(shè)計中，為了平衡參數(shù)類型設(shè)計與非參數(shù)類型設(shè)計的利弊，一方面希望擁有非參數(shù)類型試驗設(shè)計操作簡便的優(yōu)點，另一方面又希望盡可能的提高臨床試驗的研究效率，提高探索的目標(biāo)劑量估計值的精度、克服非參數(shù)類型試驗設(shè)計精度不足的弱點，在此期望之下強化甕過程

5、設(shè)計（RUPs design）應(yīng)運而生。
　　在RUPs設(shè)計中，每個受試者均從初始劑量開始遵循藥物爬升方案逐一劑量水平的服用受試藥物，直到在某一劑量水平探測到預(yù)期的藥物響應(yīng)之后就停止劑量爬升并記錄下相應(yīng)的藥物響應(yīng)劑量水平。當(dāng)所有的受試者均按照試驗方案服用藥物、整體試驗進程停止之后，應(yīng)用強化甕過程方法（RUPs approach）分析獲得試驗的數(shù)據(jù)進而得到目標(biāo)劑量的事后點估計值。作為自適應(yīng)設(shè)計的貝葉斯（Bayes）非參數(shù)設(shè)計類型，R

6、UPs設(shè)計不但秉承了傳統(tǒng)Ⅰ期臨床試驗非參數(shù)類型設(shè)計操作相對簡單、直觀的特點，也在結(jié)合了貝葉斯方法優(yōu)點的基礎(chǔ)上，提高了Ⅰ期臨床試驗中探索目標(biāo)劑量的精度。同時，以RUPs方法為理論基礎(chǔ)的RUPs設(shè)計也避免了參數(shù)類型設(shè)計中精確模型參數(shù)設(shè)定的要求和復(fù)雜的統(tǒng)計分析過程。
　　近年來，已經(jīng)有相關(guān)的理論與方法學(xué)探討關(guān)注RUPs設(shè)計的特點以及RUPs設(shè)計在Ⅰ期臨床試驗中的應(yīng)用前景。但這些研究僅僅是停留于理論探討階段，對于RUPs設(shè)計應(yīng)用于臨床試驗

7、中可能存在問題的研究尚未有相關(guān)研究。因此，如何從Ⅰ期臨床試驗應(yīng)用的實際出發(fā)討論RUPs設(shè)計的特點，使之在倫理學(xué)與研究效率間達到更好的平衡，應(yīng)用RUPs方法更好的服務(wù)于Ⅰ期臨床試驗的實際情況，還需要進一步的研究和探索。本課題對于自適應(yīng)設(shè)計非參數(shù)類型的RUPs設(shè)計進行了研究與探索，主要改進了傳統(tǒng)RUPs設(shè)計的試驗流程，編寫了SAS程序以便于更高效的應(yīng)用RUPs方法，從臨床實踐的角度出發(fā)討論了RUPs方法探索目標(biāo)劑量時的操作流程與推斷策略，能

8、更準(zhǔn)確有效的探索目標(biāo)劑量；同時討論了應(yīng)用RUPs方法處理爬坡試驗設(shè)計中的臨床試驗數(shù)據(jù)獲得更為準(zhǔn)確目標(biāo)劑量事后點估計值的研究效率。對于改進RUPs設(shè)計，從先驗猜測的各參數(shù)入手分別考慮了基于準(zhǔn)確的先驗猜測與無法獲得準(zhǔn)確的先驗猜測的兩種情況下提出利用SAS程序應(yīng)用RUPs方法來探索目標(biāo)劑量點估計值的操作流程與策略。同時利用SAS程序遵循爬坡設(shè)計的試驗流程與RUPs方法處理數(shù)據(jù)的特點，討論了RUPs方法在爬坡設(shè)計試驗數(shù)據(jù)中的應(yīng)用。以上兩個部分的

9、主要內(nèi)容包括：①改進了RUPs試驗設(shè)計的流程，采用了包含次要結(jié)果的多結(jié)果RUPs方法作為其理論基礎(chǔ)。②利用SAS程序更有效的計算目標(biāo)劑量事后點估計值。③通過計算機MonteCarlo模擬發(fā)現(xiàn)：當(dāng)目標(biāo)劑量的先驗猜測準(zhǔn)確時，只需要直接選擇現(xiàn)有條件下最準(zhǔn)確的各參數(shù)組合，就可以得到最精確的目標(biāo)劑量事后點估計值；當(dāng)對于先驗猜測準(zhǔn)確性的把握度不足時，就需要利用臨床試驗藥物響應(yīng)數(shù)據(jù)來縮小先驗猜測各參數(shù)的可能取值范圍，同時考慮各種組合下目標(biāo)劑量點估計值

10、的波動情況。此時最接近準(zhǔn)確的目標(biāo)劑量實際情況的參數(shù)組合，所得到的事后估計值波動也最小。④通過模擬試驗的結(jié)果，提出了分別在準(zhǔn)確的先驗猜測、無法獲得準(zhǔn)確的先驗猜測的條件下，獲得準(zhǔn)確的目標(biāo)劑量事后點估計值的操作流程與推斷策略。⑤考慮了利用RUPs方法來處理爬坡試驗設(shè)計的臨床數(shù)據(jù)，從而獲得更準(zhǔn)確的目標(biāo)劑量估計值的可能性。在一定條件下，利用RUPs方法處理爬坡設(shè)計的試驗數(shù)據(jù)可以得到更準(zhǔn)確的目標(biāo)劑量估計值。
　　本文以新藥Ⅰ期臨床試驗設(shè)計為主

11、線，在以往RUPs設(shè)計與RUPs方法理論研究的基礎(chǔ)上，從臨床試驗具體應(yīng)用的角度出發(fā)，由臨床試驗設(shè)計的試驗流程和統(tǒng)計推斷策略入手，改進了基于RUPs方法的RUPs設(shè)計試驗流程，并對其在臨床應(yīng)用中的某些相關(guān)問題進行了探索和研究，期望能夠為自然科學(xué)基金課題（臨床試驗中自適應(yīng)設(shè)計的理論與應(yīng)用研究，編號：30671823）的進一步研究打下基礎(chǔ)，為RUPs設(shè)計在Ⅰ期臨床試驗中的應(yīng)用提供參考。
　　本課題的創(chuàng)新點主要包括以下幾點：①從Ⅰ期臨床試