依托咪酯與右美托咪定聯(lián)用對腎上腺皮質(zhì)激素分泌的影響.pdf

1、背景：
　　依托咪酯（ETO,Etomidate）和右美托咪定（DEX,Dexmedetomidine）均具有鎮(zhèn)靜作用，但臨床使用的適應(yīng)癥稍有不同。ETO常用于麻醉誘導（早期也用于 ICU患者鎮(zhèn)靜）；DEX則主要用于 ICU患者鎮(zhèn)靜治療，但由于該藥的某些有益效應(yīng)，例如心臟保護、神經(jīng)保護和腎臟保護作用，因而目前也常用于手術(shù)麻醉過程中。ETO為咪唑類衍生物，早期臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)該藥具有腎上腺皮質(zhì)功能抑制作用，后來的研究證實這種腎上腺皮質(zhì)功

2、能抑制主要與其化學結(jié)構(gòu)中的咪唑環(huán)結(jié)構(gòu)有關(guān)。值得注意的是DEX化學結(jié)構(gòu)式中也含有咪唑環(huán)結(jié)構(gòu)，基于對依托咪酯腎上腺皮質(zhì)功能抑制的已有認識，人們有理由懷疑DEX可能也有腎上腺皮質(zhì)功能抑制作用。目前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在動物和體外細胞系中DEX確實具有一定的腎上腺皮質(zhì)功能抑制效應(yīng)，雖然這未被臨床應(yīng)用研究證實。尤其應(yīng)該注意的是，盡管有不同的臨床使用適應(yīng)癥，但ETO和DEX的臨床應(yīng)用常有交叉，我們不得不關(guān)注兩藥可能的相互作用性質(zhì)以及其臨床意義。通常的觀

3、點認為，根據(jù)作用位點的不同，兩種藥物合用后其效應(yīng)可能表現(xiàn)為協(xié)同、拮抗或相加。ETO和DEX合用后其對腎上腺皮質(zhì)功能的影響究竟如何，協(xié)同、拮抗或相加？從臨床應(yīng)用的角度看，這是一個必須解決的問題，但迄今為止，相關(guān)研究信息資料有限。因此，我們設(shè)計了目前的研究，試圖闡明依托咪酯和右美托咪定相互作用的性質(zhì)，以提高臨床麻醉用藥的安全性。
　　方法：
　　體外培養(yǎng)原代人類腎上腺皮質(zhì)細胞至少穩(wěn)定傳至第3代，將原代培養(yǎng)的人類腎上腺皮質(zhì)細胞以5

4、?105左右的密度接種于48孔板，繼續(xù)培養(yǎng)24h后加入不含胎牛血清的Hycolone培養(yǎng)液，并繼續(xù)培養(yǎng)2~3h后重新加入新鮮含胎牛血清的培養(yǎng)液。隨后，將不同孔細胞分別暴露于兩兩組合聯(lián)合應(yīng)用的不同濃度 ETO和 DEX，ETO的濃度范圍是0、10、30、100、1000、3000、10000、100000nM；DEX的濃度范圍是0、10、30、100、1000、3000、10000nM。24小時后采用化學免疫發(fā)光法測定腎上腺皮質(zhì)細胞在無藥

5、物和藥物作用影響下可的松（CORT, Cortisone）和醛固酮（ALDO, Aldosterone）的分泌量，并計算1小時內(nèi)的平均分泌量（單位：pg/h/萬個細胞）。采用 Hill方程（S型最大效應(yīng)關(guān)系曲線）基于非線性混合效應(yīng)模型估算 ETO濃度和CORT、ALDO每小時平均分泌量的量效關(guān)系模型，并在此基礎(chǔ)上探索DEX對上述量效關(guān)系模型的影響，我們也測試了在研究濃度范圍內(nèi)，這種影響是否表現(xiàn)為濃度依賴性。
　　結(jié)果：
　　

6、每批代次細胞都有56個不同濃度的交叉組合應(yīng)用在人腎上腺皮質(zhì)細胞系模型中，共完成了19批代次細胞的培養(yǎng)和濃度組合的藥物刺激試驗，有10批次的細胞完成藥物刺激試驗并入選最終的數(shù)據(jù)分析。藥效學量效關(guān)系模型分析結(jié)果提示，在試驗所用濃度范圍內(nèi)，DEX（單用或聯(lián)用ETO）濃度與腎上腺皮質(zhì)激素CORT、ALDO分泌速度間缺乏明顯的量效關(guān)系。Hill方程可較好的描述ETO濃度和ALDO、CORT分泌量之間的量效關(guān)系，當將DEX以濃度依賴性方式E0（基礎(chǔ)

7、分泌量）的協(xié)變量引入模型時，ETO濃度-CORT分泌量量效模型擬合優(yōu)度顯著改善，目標函數(shù)減少了4.55點（P<0.05），但以劑量依賴性方式作為引入ETO濃度-ALDO分泌量量效模型時，模型無顯著改善（P>0.01）。ETO-ALDO最終的藥效學模型參數(shù)為EC50=9.74；Emax=1.20，E0=1.33，γ=18.5；ETO-CORT最終的藥效學模型參數(shù)為EC50=9.49；Emax=8.16，E0=8.57，γ=37.0，當DE

8、X存在時候，E0變?yōu)?.57–0.0247×(CDEX–4.6)，其余參數(shù)不變；（除γ以外的其他參數(shù)值均為自然對數(shù)轉(zhuǎn)換值）。
　　結(jié)論：
　　據(jù)我們所知，本研究首次報告了依托咪酯和右美托咪定對腎上腺皮質(zhì)功能抑制的相互作用。研究結(jié)果提示，在試驗采用的濃度范圍內(nèi)，DEX不影響 ALDO和CORT的分泌量。然而，依托咪酯顯著影響人腎上腺皮質(zhì)細胞的ALDO和CORT合成分泌；聯(lián)合使用DEX時，DEX以劑量依賴性方式降低 ETO抑制人

9、腎上腺細胞CORT的E0（基礎(chǔ)分泌量），也即提示兩者之間表現(xiàn)為相加作用。
　　研究背景：
　　依托咪酯為強效鎮(zhèn)靜催眠藥，起效快、作用時間短、血流動力學影響輕微，適用于小兒尤其是先天性心臟病患兒的麻醉誘導；右旋美托咪啶為高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗交感等作用，適用于危重患者鎮(zhèn)靜及麻醉中使用。依托咪酯的咪唑環(huán)結(jié)構(gòu)與腎上腺皮質(zhì)抑制功能有關(guān)，而右美托咪定也是咪唑環(huán)結(jié)構(gòu)衍生物。因此，我們猜想右美托咪定用于先天性

10、心臟病患兒時，可能也有腎上腺皮質(zhì)抑制作用。以前的研究認為在動物和體外細胞系中右美托咪定有一定的腎上腺皮質(zhì)抑制功能，但未能在臨床研究證實。因此本研究擬以依托咪酯和右美托咪定為工具藥物，觀察使用這兩種藥物后，圍術(shù)期體外循環(huán)（CPB）及先心手術(shù)后血清總皮質(zhì)醇的變化規(guī)律，對可能導致術(shù)后腎上腺皮質(zhì)功能不全（AI）的危險因素進行匯總分析，探討依托咪酯及右美托咪定用于靜脈麻醉時先天性心臟病患兒皮質(zhì)醇的恢復趨勢。
　　方法：
　　招募67例

11、ASAⅡ~Ⅲ級，擇期全麻下行心內(nèi)直視手術(shù)治療的先心病患兒，年齡2~149月，體重3.3~29.3 kg。手術(shù)時間為上午8點~11點之間，根據(jù)計算機隨機數(shù)字表法隨機分為右美托咪定組（D組）和依托咪酯組（E組）。D組患兒麻醉誘導藥物為右旋美托咪啶、蘇芬太尼、咪唑安定和羅庫溴銨，右旋美托咪啶負荷劑量為10min內(nèi)給予0.5?g·kg-1，維持劑量為0.5?g·kg-1·h-1；E組患兒麻醉誘導藥物為依托咪酯、蘇芬太尼、咪唑安定和羅庫溴銨，依托

12、咪酯劑量0.3mg·kg-1。使用相同的藥物（蘇芬太尼、七氟烷和羅庫溴銨）維持麻醉。記錄術(shù)前及術(shù)中各種可能有關(guān)的相關(guān)危險因素；分別在誘導前(T0)、誘導結(jié)束即刻(T1)、誘導用藥完全結(jié)束后30分鐘(T2)、主動脈插管及上下腔插管置入后即刻(T3)、誘導后180分鐘(T4)、誘導后24小時(T5)動脈取樣血0.5 ml用以測定血漿CORT濃度和行血氣分析；采用化學發(fā)光法測定圍術(shù)期血漿總皮質(zhì)醇水平。
　　結(jié)果：
　　共67例兒童

13、先天性心臟病患兒完成了整個研究過程，兩組性別、年齡、體重、體表面積無線性差異（P>0.05）；手術(shù)時間、體外循環(huán)時間、主動脈阻斷時間、體外循環(huán)期間的溫度等也無統(tǒng)計學差異（P>0.05）。組內(nèi)比較，誘導完成后(T1)、誘導后30分鐘(T2)、主動脈插管及上下腔插管置入后即刻(T3)和誘導后180分鐘(T4)患兒CORT濃度較誘導前均有顯著降低（P<0.05），誘導24小時(T5)后CORT濃度基礎(chǔ)恢復到術(shù)前基礎(chǔ)水平；組間單因素重復測量分析