巨噬細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞在肝癌進(jìn)展中的臨床意義及相關(guān)機(jī)制.pdf

1、原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌（簡稱肝癌）是目前全球最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率分別占惡性腫瘤的第五和第三位。中國是肝癌高發(fā)區(qū)，占全球肝癌死亡人數(shù)的一半。肝癌組織中豐富的血管特性是其易于發(fā)生肝內(nèi)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，術(shù)后復(fù)發(fā)率高和預(yù)后差的重要原因。在我國，肝癌大多起源于有大量免疫細(xì)胞浸潤的慢性肝病組織。因此，腫瘤組織局部的免疫狀態(tài)可顯著影響其臨床進(jìn)展。巨噬細(xì)胞是實(shí)體瘤的重要組分，也是腫瘤間質(zhì)中數(shù)量最多的抗原遞呈細(xì)胞。但是，目前對于肝癌組織中巨噬細(xì)胞浸

2、潤以及微血管內(nèi)皮細(xì)胞特征的臨床意義及相關(guān)機(jī)制尚不清楚。因此，本課題以臨床腫瘤樣本為基礎(chǔ)，結(jié)合體外模型對肝癌組織內(nèi)巨噬細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的分布、特征及其臨床意義進(jìn)行研究。主要成果簡述如下： 1）肝癌組織通常是由多個不同的區(qū)域組成（包括癌巢、侵襲邊緣和癌旁間質(zhì)等），各自具有獨(dú)特的組成和功能。因此，我們著重研究不同巨噬細(xì)胞在肝癌組織不同部位的數(shù)量在腫瘤進(jìn)展中的作用。我們發(fā)現(xiàn)：癌巢內(nèi)和侵襲邊緣處的巨噬細(xì)胞數(shù)量均與肝癌患者的整體生存和無瘤

3、生存呈負(fù)相關(guān)。癌巢內(nèi)巨噬細(xì)胞的數(shù)量可以作為獨(dú)立的預(yù)后預(yù)測指標(biāo)。巨噬細(xì)胞在癌巢中多呈免疫抑制表型，其數(shù)量和同一區(qū)域調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量呈正相關(guān)。與此相應(yīng)，抑制表型的巨噬細(xì)胞在體外具有促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞擴(kuò)增的能力，這一結(jié)果提示巨噬細(xì)胞可“協(xié)助”肝癌的免疫逃逸。我們實(shí)驗(yàn)室新近報道：巨噬細(xì)胞在癌旁間質(zhì)中多呈免疫活化表型。本課題的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些巨噬細(xì)胞選擇性的與肝癌的血管侵犯和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明巨噬細(xì)胞可以促進(jìn)肝癌細(xì)胞的遷移和侵襲。這

4、些結(jié)果提示：肝癌組織中的巨噬細(xì)胞可根據(jù)其所在位置的差異，通過不同的機(jī)制來影響疾病的進(jìn)展和患者的生存。 2）首次發(fā)現(xiàn)了在肝癌的癌巢中存在較多的巨噬細(xì)胞局部聚集，其原因很可能是由于局部缺血導(dǎo)致的微小壞死（不同于癌巢深處的大片壞死）引起了巨噬細(xì)胞的的浸潤和聚集。統(tǒng)計分析的結(jié)果表明巨噬細(xì)胞的局部大量聚集與肝癌患者的不良預(yù)后之間具有非常顯著的相關(guān)性。多因素分析表明巨噬細(xì)胞局部大量聚集的患者具有較高的死亡和復(fù)發(fā)的風(fēng)險，并可以作為獨(dú)立的預(yù)后預(yù)

5、測指標(biāo)。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明巨噬細(xì)胞在經(jīng)過壞死肝癌細(xì)胞處理后，可以顯著促進(jìn)肝癌細(xì)胞遷移。提示局部缺血壞死引起的巨噬細(xì)胞聚集可以促進(jìn)肝癌轉(zhuǎn)移。 3）通過對肝細(xì)胞肝癌中微血管的迥異形態(tài)的研究，發(fā)現(xiàn)了肝癌中常常存在血管內(nèi)皮細(xì)胞包裹的腫瘤細(xì)胞團(tuán)（endothelial—coated tumor cluster，ECTC）這一特殊結(jié)構(gòu)。統(tǒng)計分析的結(jié)果表明：ECTC的存在與患者的較差預(yù)后之間具有極其顯著的相關(guān)性，即使是在經(jīng)腫瘤大小和臨床分期分層

6、的患者組中仍具有顯著性。多因素分析的結(jié)果表明ECTC可以作為獨(dú)立預(yù)測患者預(yù)后的指標(biāo)；當(dāng)與腫瘤大小或臨床分析聯(lián)合時，可以作為判斷肝癌患者死亡或復(fù)發(fā)風(fēng)險的新指標(biāo)。此外，通過形態(tài)學(xué)觀察和統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)ECTC的存在與腫瘤的微轉(zhuǎn)移相關(guān)，癌旁中被內(nèi)皮細(xì)胞包裹癌栓的存在與癌巢內(nèi)ECTC結(jié)構(gòu)具有顯著相關(guān)性。而且被包裹的腫瘤細(xì)胞具有高增殖低凋亡的特征，但與腫瘤的侵襲能力無關(guān)。以上結(jié)果支持了一種新的腫瘤轉(zhuǎn)移途徑的存在，即“非侵襲依賴的轉(zhuǎn)移途徑”，并提示其在