乳腺癌前哨淋巴結(jié)隱性轉(zhuǎn)移檢測研究.pdf

1、研究背景: 乳腺癌是常見的惡性腫瘤之一，目前已經(jīng)成為我國女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，嚴(yán)重危脅廣大婦女的生理和心理健康。腋窩淋巴結(jié)狀況是判斷乳腺癌患者預(yù)后的重要指標(biāo)，也是其選擇輔助治療方案的重要依據(jù)。一個多世紀(jì)以來，腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)（axillary lymph node dissection，ALND）一直是浸潤性乳腺癌腋窩處理的標(biāo)準(zhǔn)模式，對乳腺癌的分期、判斷預(yù)后和指導(dǎo)治療有著重要作用。隨著女性對乳腺癌預(yù)防意識的提高和乳腺癌普查的

2、開展，越來越多的臨床早期乳腺癌被檢出。對腋窩淋巴結(jié)陰性的患者來說，腋窩清掃沒有治療作用，反而可以帶來諸如腋窩積液、感染、活動和感覺障礙、上肢水腫、腋靜脈血栓形成及神經(jīng)損傷等一系列并發(fā)癥。而近十幾年來，前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）技術(shù)的開展以及相關(guān)研究結(jié)果促使人們對ALND的作用進(jìn)行重新認(rèn)識。前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）從解剖學(xué)角度講是指收納某器官某區(qū)域組

3、織淋巴液的第一站淋巴結(jié)，從臨床角度講是指某器官的某一具體部位原發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移的第一站區(qū)域淋巴結(jié)，具體到乳腺癌，即為乳腺癌癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的第一站淋巴結(jié)。目前國內(nèi)外的研究已經(jīng)證實SLN的狀況可以代表整個區(qū)域淋巴結(jié)的狀況。SLNB與傳統(tǒng)的ALND比較，具有顯著優(yōu)勢，SLNB的并發(fā)癥較ALND明顯減少，患者生活質(zhì)量有顯著的提高。 2005年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）關(guān)于“早期乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢指南”提出，腋窩淋巴結(jié)陰性的早期乳腺癌，SLNB

4、可以替代ALND判斷腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)。2008年版NCCN指南更是明確指出SLNB是早期乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)處理的標(biāo)準(zhǔn)方式，SLNB已經(jīng)成為早期乳腺癌患者腋窩處理的金標(biāo)準(zhǔn)。因此，明確SLN轉(zhuǎn)移情況對確定乳腺癌分期、判斷預(yù)后及指導(dǎo)治療具有極其重要的意義。盡管SLN檢測的意義如此重要，但是到目前為止對SLN的病理檢測還沒有統(tǒng)一的技術(shù)規(guī)范。尤其對于隱性轉(zhuǎn)移中的微轉(zhuǎn)移（micrometastasis，MMs）和孤立腫瘤細(xì)胞（isolated tu

5、mor cells，ITCs）的檢測，目前還缺乏標(biāo)準(zhǔn)的方法。有很多靈敏度比較高但費用比較昂貴的方法對數(shù)量有限的SLN進(jìn)行MMs的檢測，包括連續(xù)切片（serial section，SS）、免疫組化（immunohistochemistry，IHC），以及復(fù)雜的分子技術(shù)。當(dāng)前關(guān)于隱性轉(zhuǎn)移的病理檢測，問題的焦點多集中于是否有必要進(jìn)行SS、SS最佳的間距、以及在常規(guī)工作中是否應(yīng)該聯(lián)合IHC染色。 由于成本高、費時長、工作量大等缺點對SS

6、和IHC的限制，目前我國多數(shù)機(jī)構(gòu)僅對SLN進(jìn)行1～2個層面的常規(guī)病理檢測。最近在歐洲240個機(jī)構(gòu)進(jìn)行的問卷調(diào)查顯示，共有123種不同的檢測方案在使用，12％只進(jìn)行單層面分析，其余8896從2～5個層面至間隔40μm各有不同，25％的機(jī)構(gòu)將SLN全部切盡。病理檢測的目標(biāo)是否定位在利用各種檢測方法檢出最小的轉(zhuǎn)移灶，甚至是ITCs，或是定位在如NSABP B-32試驗中確定的大于0．1mm這樣肉眼檢測的范圍?這個問題的解答最終只能建立在MMs

7、和ITCs的預(yù)后意義明確的基礎(chǔ)上。目前在全球范圍內(nèi)亟待完善SLN病理檢測指南，在我國建立一套符合中國國情的病理檢測模式也勢在必行。 本研究運(yùn)用SS-HE和SS-HE-IHC的方法，分別對常規(guī)病理檢測陰性的SLN進(jìn)行隱性轉(zhuǎn)移的檢測，研究將探討是否有必要以SS病理分析取代單層切片病理分析及最佳切片間距；探討聯(lián)合IHC是否比SS更有利于提高隱性轉(zhuǎn)移檢出率；探討是否有必要常規(guī)行IHC檢測；探討SS的最佳切片間距；探討更為合理的SLN病理

8、診斷模式。 目的:本研究將運(yùn)用SS-HE和SS-HE-IHC的方法，分別對SLN進(jìn)行隱性轉(zhuǎn)移的檢測，研究將探討是否有必要以SS病理分析取代單層切片病理分析；切片的最佳間距；探討是否有必要常規(guī)行IHC檢測。 方法:連續(xù)選取2002年1月至2005年7月，山東省腫瘤醫(yī)院乳腺病中心245例常規(guī)病理陰性的乳腺癌患者的569枚SLN，以間隔100μm的間距進(jìn)行SS，對同一層面的切片分別進(jìn)行HE染色和IHC檢測。比較不同的檢測方法的

9、轉(zhuǎn)移灶的檢出率；比較100-、200-、300-、400-、500μm不同間距進(jìn)行SS對隱性轉(zhuǎn)移檢出率的影響。 結(jié)果: 1．245例常規(guī)病理檢測陰性的病例，SS-HE檢測出隱性轉(zhuǎn)移36例，SS-HE-IHC檢測出隱性轉(zhuǎn)移49例（P=0．000）。 2．應(yīng)用SS-HE方法時，按100μm進(jìn)行連續(xù)切片，分析間距100-、200-、300-、400-、500μm，淋巴結(jié)隱性轉(zhuǎn)移檢出率分別提高6．9％、6．3％、5．1％

10、、3．7％和3．5％。間距100μm與間距200μm的淋巴結(jié)隱性轉(zhuǎn)移檢出率沒有統(tǒng)計學(xué)差異（P=0．250），而與300μm及以上的間距的檢出率的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0．05）。 3．應(yīng)用SS-HE-IHC方法時，按100μm進(jìn)行連續(xù)切片，分析間距100-、200-、300-、400-、500μm，檢出率分別為：9．3％、8．6％、7．9％、7．096、5．6％。間距100μm淋巴結(jié)隱性轉(zhuǎn)移檢出率與間距200μm比較，其差異無統(tǒng)

11、計學(xué)意義（P=0．125），而與其他間距比較，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0．05）。 4．SLN隱性轉(zhuǎn)移與腫瘤病理類型有關(guān)，其在浸潤性小葉癌中的檢出率（16/28，57．1％）顯著高于浸潤性導(dǎo)管癌（24/144，16．7％）（P=0．000），而與患者的年齡、腫瘤大小、腫瘤部位、ER、PR及HER-2表達(dá)等因素?zé)o關(guān)（P>0．05）。 結(jié)論: 1．SS-HE可以顯著提高隱性轉(zhuǎn)移病例的檢出率。 2．SS-HE