指關(guān)節(jié)粘連和短指A1型中國遺傳病家系致病基因的突變分析.pdf

1、基因最重要的特征是其從親代到子代高度保守的復(fù)制能力，從而保證物種遺傳的穩(wěn)定性。但在這一復(fù)制過程中，有時(shí)會發(fā)生錯(cuò)誤，導(dǎo)致突變的發(fā)生。突變可以是大型突變，如染色體變異（chromosomal anomalies）,包括染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)的變化(易位，反轉(zhuǎn)，三體等)，大片段DNA 缺失，重復(fù)，插入等。突變也可以是比較小的基因突變，包括點(diǎn)突變，微小缺失，插入等。許多突變由于其所處的位置重要，對重要人體發(fā)育和生理功能起關(guān)鍵作用的基因的表達(dá)和功能有影

2、響，產(chǎn)生的結(jié)果往往直接影響人類健康，導(dǎo)致各種各樣人類疾病。本課題對兩種單基因顯性遺傳病家系進(jìn)行分子遺傳研究，涉及家系分析，致病基因的定位，克隆，和基因突變分析。 第一研究項(xiàng)目是關(guān)于指關(guān)節(jié)粘連(Proximal symphalangism, SYM1)致病基因的定位及突變檢測。指關(guān)節(jié)粘連是一種常染色體顯性遺傳病，其特征是近端指關(guān)節(jié)強(qiáng)直，腕骨和跗骨骨性融合。我們確診了兩個(gè)具有SYM1 癥狀的五代中國家系。對這兩個(gè)家系的全基因組掃描表

3、明該致病基因與微衛(wèi)星標(biāo)記D20S112 顯著連鎖，LOD 值為4.32（LOD 值≧3 支持連鎖）。通過DNA 測序，在兩個(gè)家系中均在GDF5 基因（編碼骨形態(tài)發(fā)生蛋白家族的成員）上發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的E491K 雜合突變。E491K 突變位于GDF5的TGF-β功能域的高度保守區(qū)。該突變在這兩個(gè)家系中與患者共分離，而且在200個(gè)正常人中沒有出現(xiàn)過。本研究中兩個(gè)家系的臨床癥狀與NOG 基因上的一些突變導(dǎo)致的SYM1 以及GDF5 基因上R43

4、8L 突變導(dǎo)致的SYM1 具有一些共同特征（例如2－4 手指指關(guān)節(jié)的骨性融合）。但是，他們同時(shí)也表現(xiàn)出了一些獨(dú)特的臨床表型，包括骰骨缺失，第一和第五掌骨正常，以及扁平足。E491K 這一突變是目前發(fā)現(xiàn)的GDF5基因上的導(dǎo)致SYM1 的第二個(gè)突變，也是中國人群中發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)GDF5 突變。這些結(jié)果表明在中國人群中，GDF5 的突變可以導(dǎo)致SYM1。該研究豐富了GDF5 基因突變導(dǎo)致的臨床癥狀。 第二研究項(xiàng)目是關(guān)于短指A1(Brac

5、hydactyly type A1, BDA1)致病基因的定位及突變檢測。短指A1 是由位于染色體2q35-36 的Indian hedgehog gene (IHH)突變引起的。本研究中，我們確診了一個(gè)中國短指A1 的5 代大家系。所有的家族內(nèi)成員臨床表型相似，同時(shí)也表現(xiàn)出了一些與已經(jīng)報(bào)道IHH 基因上的突變引起的短指A1 臨床癥狀明顯不同的地方。連鎖分析表明該家系致病基因與微衛(wèi)星標(biāo)記D2S126 顯著連鎖，LOD值為4.74。DNA