復方馬來酸依那普利-非洛地平滴丸的研制.pdf

1、目的： 高血壓是最常見的心血管疾病，是全球范圍內重大的公共衛(wèi)生問題，流行病學研究顯示：世界高血壓患病率平均為10％，中國的發(fā)病率為11.08％，尤其是廣州、上海和北京等地發(fā)病率頗高，約為14％左右，進入90年代以來，居民高血壓的患病率上升了32％，農(nóng)村則上升了36％。因此，有效預防和治療高血壓在我國已是刻不容緩的大事?？垢哐獕核幬锔鶕?jù)機制不同可分為七大類，達百余種，但大多數(shù)抗高血壓藥單獨使用效率約在40％～60％<'[1]>，故

2、常需聯(lián)合使用才能有效地控制高血壓，最大限度地提高藥物療效和避免毒副作用。馬來酸依那普利是一種血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)，非洛地平是二氫吡啶類鈣拮抗劑(CCB)，兩類藥物聯(lián)合應用具有組方合理、有效降壓、副作用少、保護臟器、服用方便等優(yōu)點。本實驗研制了二者的復方滴丸制劑，使其在具有上述優(yōu)點的同時能夠控制藥物釋放，增加藥物溶解度，達到長效和高效的目的。 方法： 在文獻和預實驗基礎上初步確定復方馬來酸依那普利/非洛地平滴

3、丸的制備處方，選擇PEG 6000、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆為基質，在預實驗的基礎上考察影響滴丸成型的各個因素，在單因素考察的基礎上通過三因素三水平的正交實驗，以圓整度合格率，丸重差異相對標準偏差為評價指標，綜合考察滴距、藥液溫度、滴速的影響，確定滴丸的優(yōu)化制備工藝。然后在對滴丸制備過程中各種影響藥物釋放的因素進行單因素考察的基礎上，通過三因素三水平的正交實驗制備九個處方的滴丸并進行釋放度實驗，用相似因子法評價其體外釋藥曲線的相

4、似性，以2、6、10h的釋放量為標準確定復方馬來酸依那普利/非洛地平滴丸滴丸的優(yōu)化處方。按優(yōu)化處方制備三批滴丸，進行中試放大實驗，并用體外釋放度實驗，考察批與批之間藥物釋放的重現(xiàn)性，將其體外釋放數(shù)據(jù)用Higuchi模型、零級和一級方程進行擬合。 對制成的滴丸進行了質量控制研究，主要考察了性狀、鑒別、檢查、含量測定、釋放度測定等一系列制劑規(guī)定的檢查項目。 穩(wěn)定性實驗：將自制的復方馬來酸依那普利/非洛地平滴丸進行高溫度、濕度

5、、強光照射的影響因素實驗及長期實驗，分別于制備后一個月，兩個月，三個月，測定含量和釋放度，考察其穩(wěn)定性。 體內藥代動力學實驗：以家兔為實驗動物，采用隨機分組的方法將家兔分為兩組，分別口服給予復方馬來酸依那普利/非洛地平滴丸和市售馬來酸依那普利片，洗脫兩周后進行交叉實驗。用高效液相色譜法測定其給藥后不同時間點的血藥濃度，測定結果用3p97藥代動力學程序軟件進行處理，計算各種藥動學參數(shù)。 結果： 通過單因素考察和正交

6、實驗，篩選出滴丸的優(yōu)化制備工藝和最佳處方，根據(jù)優(yōu)化處方制備的滴丸丸形圓整、大小均一、硬度適中、色澤一致。優(yōu)化處方制備的三批滴丸，體外釋放具有良好的重現(xiàn)性，說明其制備工藝穩(wěn)定。 復方馬來酸依那普利/非洛地平滴丸脆碎度為0.64％。含量均勻度的測定：馬來酸依那普利A+1.80S值為4.24，非洛地平A+1.80S值為3.88，二者均小于15，符合中國藥典2005年版二部附錄X E的規(guī)定。選用高效液相色譜法測定滴丸中兩組分含量，在21

7、.08μg·ml<'-1>～105.4μg·ml<'-1>范圍內，馬來酸依那普利濃度與峰面積呈線性相關。線性回歸方程為Y=15463X+32439(r=0.9999)。精密度實驗和重復性實驗的RSD值分別為0.41％和0.85％。平均回收率為100.5％，RSD值為0.52％；在22.3μg·ml<'-1>～111.5μg·ml<'-1>范圍內，非洛地平濃度與峰面積呈線性相關。線性回歸方程為Y=82286X+40711(r=0.9999

8、)。精密度實驗和重復性實驗的RSD值分別為0.28％和1.03％。平均回收率為99.53％，RSD值為0.74％；輔料對測定方法無干擾。復方馬來酸依那普利/非洛地平滴丸體外釋放重現(xiàn)性好，1h馬來酸依那普利釋放均不低于90％，非洛地平的釋放量符合2h釋藥10％～30％，6h釋藥42％～68％，10h釋藥75％以上的規(guī)定。穩(wěn)定性實驗：影響因素實驗中，在92.5％的相對濕度下滴丸10天增重10％左右，體積變大，硬度減??；在40℃條件下，滴丸中

9、兩種成分均較穩(wěn)定，釋放數(shù)據(jù)與優(yōu)化處方相比基本無變化。強光照射實驗發(fā)現(xiàn)：滴丸中兩成分對光均較敏感，在生產(chǎn)及貯存過程中，應嚴格避光保存。長期實驗于放置一個月、兩個月、三個月后取樣做釋放度實驗，結果無顯著變化。 藥物動力學研究：根據(jù)所選液相條件進行實驗，結果顯示，滴丸中成分馬來酸依那普利體內藥動學符合二室吸收模型，其主要的藥代學參數(shù)分別為： 受試制劑參比制劑復方馬來酸依那普利/非洛地平滴丸中成分馬來酸依那普利與市售片劑相比，藥