QSAR模型的構(gòu)建、應用與研究.pdf

1、目的：構(gòu)效關(guān)系(Structure Activity Relationship，SAR)隨著藥物化學的發(fā)展，而逐漸興起。但是在進行QSAR分析計算時，除了應該盡可能地考慮配體分子本身結(jié)構(gòu)、活性等因素外，還應該考慮到受體生物大分子的結(jié)構(gòu)，通過這樣的方法進行藥物分子的設計篩選，才能算是真正意義上的合理藥物設計。 方法：為了充分考慮電性的、立體的以及疏水的各種因素，在構(gòu)效關(guān)系計算中一共使用了多只種分子參數(shù)。首先，分別將化合物的平面結(jié)構(gòu)

2、逐一輸入到Hyperchem7.5程序中，先將其規(guī)則化再按梯度值進行幾何優(yōu)化，三維成像，然后采用半經(jīng)驗公式算法計算了各種化合物的定量3D參數(shù)。其中生成熱HoF值采用PM3方法計算結(jié)果，其余參數(shù)采用AM1方法計算。因為研究表明，PM3模型下計算的HoF值與實驗值更接近。在文獻及數(shù)據(jù)庫中查找到這些的毒性數(shù)據(jù)值LD50，以LD50的對數(shù)值作為毒性指標，利用SAS程序來建立各種結(jié)構(gòu)參數(shù)與毒性數(shù)據(jù)值之間的模型，并且利用該模型預測的毒性(用多數(shù)酚化

3、合物進行建模，余下部分用來做預測檢驗)。在建立模型的過程中，為了提高了預測的準確度，把苯酚化合物量化參數(shù)的交叉項也考慮在內(nèi)。 本文在構(gòu)建模型的過程中采用了主要2D—QSAR和3D—QSAR相結(jié)合的方法，該方法相比于其他的方法盡管考慮的因素比較的少，但是它的研究領(lǐng)域比較廣，而且已經(jīng)有了一些比較成功的案例給予一定的支持。本文選取了3類比較有代表性的化合物：苯酚類化合物、苯甲酸類化合物和硝基苯類化合物。這3類化合物無論在工業(yè)化生產(chǎn)和日

4、常生活中，都十分的常見，而且它們都是主要的環(huán)境污染物。通過對這3類化合物毒性的研究，既可以節(jié)省大量的人力、物力和財力，同時也可以對于尚無實驗數(shù)據(jù)報道化合物的毒性提供一定的參考的依據(jù)。 結(jié)果：通過對化合物的LD50值與分子結(jié)構(gòu)參數(shù)間構(gòu)效關(guān)系的研究，經(jīng)模型檢驗及交互驗證和預測能力驗證，篩選出下面的模型：苯酚：Log(toxi)=0.14490×TE+0.03987×Volume+0.01454×SAA-0.81760×Polar-0

5、.00115×LC(R2=0.9741，Cp=5.000)。苯甲酸：—Log(toxi)=0.144LogP-0.0269SAG+0.0000127HoF*HoF-0.000377PE(Cp=4.000，R2=0.990)。硝基苯：LogLD50=7.68076* A(O—order MCI)—11.36188*B(1—order MCI)—1.601℃CI(R2=0.9651，F(xiàn)=331.91)。 結(jié)論：采用SAS9.0統(tǒng)計軟