幾種天然活性皂苷及其類似物的合成及生物活性的初步評(píng)價(jià).pdf

1、皂苷是廣泛存在于自然界中的一種具有廣泛活性的三萜及甾體的糖綴合物。是很多中草藥的活性成分。然而,皂苷在自然界總是以結(jié)構(gòu)類似的大家族存在,使得分離純化這一類化合物成為一個(gè)棘手的問題,從而限制了這類具有廣泛藥用前景的天然產(chǎn)物進(jìn)行深入細(xì)致的生物活性研究。而利用化學(xué)合成方法可以解決這個(gè)瓶頸難題,建立該類化合物分子庫,為構(gòu)效關(guān)系研究和藥物研究奠定一定的基礎(chǔ)。
　　 一、齊墩果烷型三萜皂苷的合成和生物活性評(píng)價(jià)
　　 1.天然產(chǎn)物Sc

2、abiosaponins E-G的合成
　　 三萜皂苷Scabiosaponins E-G是從一種多年生草本植物“山蘿卜”(Scabiosa tschiliensis)中提取得到的,具有良好的脂肪酶抑制活性,當(dāng)濃度為1mg/mL時(shí),脂肪酶抑制活性能達(dá)到70-80％。Scabiosaponins E-G是一類結(jié)構(gòu)獨(dú)特的齊墩果酸雙糖鏈三萜皂苷,以常見的齊墩果酸為苷元,28位連有酯糖苷中常見的龍膽二糖片斷,而3位連接的D-木糖的2位又

3、連有一L-鼠李糖,L-鼠李糖的3位又分別連接有D-木糖、D-葡萄糖和以1,4連接的葡萄糖二糖,這將給其合成帶來很大的挑戰(zhàn)性。正是由于皂苷Scabiosaponins E-G的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)并顯示出很強(qiáng)的生物活性,吸引著我們將其作為我們合成的目標(biāo)分子。本文首先以三氯乙酰亞胺酯為糖基供體,利用兩步連續(xù)糖苷化方法完成了關(guān)鍵中間體的構(gòu)建,接著利用三氯乙酰亞胺酯和對(duì)甲苯硫苷兩種糖基供體,一鍋順序糖苷化策略形成目標(biāo)化合物的前體,最后脫除前體化合物中所有的

4、酰基保護(hù)基就合成了目標(biāo)分子Scabiosaponins E-G。
　　 2.齊墩果烷型單糖鏈皂苷Prosapogenin 1b及類似物的合成
　　 2004年,Nikaido,T等人從Scabiosa分離得到的13種齊墩果酸皂苷中,其中皂苷1的次苷元prosapogenin 1b顯示出了比其它皂苷還要好的脂肪酶抑制活性,當(dāng)濃度為1 mg/mL時(shí),脂肪酶抑制活性接近100％,進(jìn)一步的藥理研究表明,0.12 mg/mL濃度的

5、此化合物相當(dāng)于陽性對(duì)照藥奧利斯特0.005 mg/mL濃度時(shí)的脂肪酶抑制活性。本文基于化合物。Prosapogenin 1b,合成了系列類似物2-56-2-63,研究糖分子在此類結(jié)構(gòu)中的作用,初步確定其構(gòu)效關(guān)系。合成過程中,我們采用沒有氣味的2-甲基-5-叔丁基苯酚為前體,合成了鼠李糖2-甲基-5-叔丁基苯硫苷,并以此硫苷和三氯乙酰亞胺酯為糖基供體,一鍋順序糖苷化得到了目標(biāo)化合物的前體。我們?cè)诿摮绑w化合物中L-阿拉伯糖的3,4位丙叉保

6、護(hù)基時(shí),發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物中L-阿拉伯糖的構(gòu)象是非正常的1C4構(gòu)象,當(dāng)其它所有保護(hù)基全脫除后,目標(biāo)化合物中的L-阿拉伯糖的構(gòu)象又恢復(fù)到了正常的4C1構(gòu)型。
　　 3.齊墩果烷型單糖鏈皂苷β-Hederin及類似物的合成
　　 皂苷β-Hederin是一種齊墩果烷型單糖鏈三萜皂苷。Sashida,Y.小組、Lee,K.小組和Balansard,G.小組分別研究了皂苷β-Hederin對(duì)不同腫瘤細(xì)胞株的細(xì)胞毒性,結(jié)果均顯示出了重要的抗

7、腫瘤活性。進(jìn)一步的研究表明,齊墩果烷型三萜皂苷的苷元3位連接的α-L-鼠李糖-(1→2)-α-L-阿拉伯糖這種糖鏈結(jié)構(gòu)(尤其第二個(gè)鼠李糖)對(duì)抗腫瘤活性的影響非常重要。迄今為止,關(guān)于這類化合物的構(gòu)效關(guān)系研究并不是很全面。本文以皂苷β-Hederin為基礎(chǔ),保留活性必需的2位鼠李糖,改變苷元3位連接的單糖類型以及糖苷鍵的構(gòu)型,設(shè)計(jì)合成了化合物2-104-2-108,從連接在苷元3位的第一個(gè)糖的類型和糖苷鍵的構(gòu)型兩個(gè)方面出發(fā),進(jìn)一步研究探討這

8、類化合物的構(gòu)效關(guān)系。
　　 4.齊墩果烷型三萜皂苷的生物活性研究
　　 本文對(duì)所合成的22個(gè)齊墩果烷型三萜皂苷Scarbiosaponins E-G,Prosapogenin 1b,2-56-2-63,β-Hederin,2-104-2-112進(jìn)行了脂肪酶抑制活性和抗腫瘤活性(HL-60,A549和A375)的研究,初步確定了該系列三萜皂苷的構(gòu)效關(guān)系。合成的所有化合物對(duì)脂肪酶都顯示出了很好的抑制活性,抑制率范圍為75％-

9、100％。而齊墩果烷型雙糖鏈皂苷以及苷元3位羥基連接的單糖(如D-葡萄糖、D-半乳糖和L-阿拉伯糖)的3位或2,3位均連接有L-鼠李糖的皂苷對(duì)測(cè)試的人體白血病細(xì)胞HL-60沒有抑制活性。而有一個(gè)共同的特點(diǎn)是,苷元28位的羧基游離的皂苷對(duì)脂肪酶抑制活性和抗腫瘤活性都是有利的,且在鼠李糖的3位連接由糖基的多少對(duì)活性沒有太大的影響。
　　 二、海洋甾體皂苷Linckosides類似物的合成
　　 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(neurotro

10、phic factors,NTFs)在抑制和治療神經(jīng)退行性疾病已經(jīng)被認(rèn)為是很好的候選藥物,然而,一般內(nèi)源性的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子分子量和體積太大,使得其不能有效地通過血腦屏障,使其應(yīng)用受到限制,因而不能真正有效的成為藥物用來治療疾病。而外源性的低分子量的化合物可以用來模擬或增強(qiáng)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的活性,它們可能發(fā)展成為治療各種神經(jīng)退行性疾病的有潛力的藥物。
　　 海洋甾體皂苷Linckosides是天然產(chǎn)物中一類重要的多羥基甾體皂苷類小分子化

11、合物,具有NGF mimics和NGF enhancer的重要的生物活性,是治療老年性癡呆的一類新的小分子骨架。但由于此類皂苷分離純化困難、結(jié)構(gòu)復(fù)雜,因此設(shè)計(jì)合成系列結(jié)構(gòu)類似物,確定分子中的活性必需官能團(tuán)、簡(jiǎn)化分子結(jié)構(gòu),獲得治療老年性癡呆先導(dǎo)化合物,是研究開發(fā)此類分子的有效途徑。本文基于Qi,J.等人從the Okinawan Starfish Linckia laevigata海星樣品分離得到的新型皂苷Linckoside B,設(shè)計(jì)合