具有鄰醌結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物Mansonone F類(lèi)似物的合成及生物活性研究.pdf

1、Mansonone(Msn)類(lèi)化合物是一類(lèi)具有醌型結(jié)構(gòu)(大部分為鄰醌)或其前體的天然產(chǎn)物，主要從梧桐科的MansoniaAltissima和UlmusGlabra的心材中分離得到。這種類(lèi)型的化合物是天然的植物抗毒素，是植物本身用于對(duì)抗外來(lái)細(xì)菌或真菌感染而自身產(chǎn)生并逐漸積累的一類(lèi)物質(zhì)，本身對(duì)真菌、細(xì)菌有一定的抑制作用，可用于荷蘭榆樹(shù)病(Dutchelmdisease，DED)的治療。MsnF具有苯并[de]苯并吡喃的結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)新穎，在天

2、然產(chǎn)物中很少見(jiàn)。該化合物已經(jīng)顯示了廣泛的生理活性，如抗菌與抗腫瘤活性等。但它在自然界中的含量低，資源十分有限，難以大量獲得。我們?cè)O(shè)計(jì)并合成了一系列MsnF的類(lèi)似物，并研究了它們的生物活性。研究工作主要分為以下幾部分：(1)設(shè)計(jì)合成了具有9-位取代，3-位取代以及C環(huán)開(kāi)環(huán)的不同系列的目標(biāo)化合物，并對(duì)它們的抗菌，抗腫瘤及降血氨活性進(jìn)行研究，并探討這類(lèi)化合物的抗菌，抗腫瘤的構(gòu)效關(guān)系。 (2)應(yīng)用改進(jìn)的路線合成了一系列的9-取代MsnF

3、類(lèi)似物。發(fā)現(xiàn)在2-取代-1，4-萘酚二乙酸酯的水解過(guò)程中，使用具有較大空間位阻的叔丁胺代替碳酸鉀和氨水作為堿可大大提高對(duì)4-位酯基的選擇性。對(duì)該路線中獲得的5-芐基取代化合物的機(jī)理進(jìn)行詳細(xì)的探討。依據(jù)該機(jī)理，我們?cè)O(shè)計(jì)了一條全新的合成路線，該路線與原路線相比，由于避免了芐基親核取代產(chǎn)物的產(chǎn)生，總收率得到大幅的提高。另外在9-取代MsnF衍生物及C環(huán)開(kāi)環(huán)系列目標(biāo)化合物的合成中，使用IBX作為制備該類(lèi)衍生物的氧化劑，獲得成功。 (3)

4、對(duì)所合成的MsnF衍生物進(jìn)行抗腫瘤活性的篩選，其中的Ⅰ-G1，Ⅰ-G8，Ⅲ-J2～5，Ⅳ-J4～5，Ⅴ-J2～3，Ⅵ-J2～3，Ⅵ-J6，Ⅷc共14個(gè)化合物對(duì)CNE2,Glc-82細(xì)胞株的細(xì)胞毒活性小于5μM，與先導(dǎo)化合物MsnF相比，改造后的衍生物活性有了大幅提高。其中Ⅰ-G1和Ⅷc對(duì)耐藥細(xì)胞株MCF-7/ADR和KBV200敏感。但發(fā)現(xiàn)我們所設(shè)計(jì)的化合物對(duì)正常細(xì)胞也有一定的殺傷作用。對(duì)該類(lèi)化合物抗腫瘤作用機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，Ⅰ-G1可誘

5、導(dǎo)人的白血病細(xì)胞調(diào)亡。但Ⅰ-G1和Ⅷc對(duì)DNA引物酶-多聚酶復(fù)合體和DNA端粒酶均無(wú)明顯的抑酶活性。對(duì)DNA的嵌入實(shí)驗(yàn)顯示，合成的各系列化合物，均無(wú)明顯的DNA嵌插作用。因此，該類(lèi)化合物的抗腫瘤活性可能是通過(guò)其他作用機(jī)制引起的。 (4)對(duì)合成的MsnF衍生物進(jìn)行抗菌活性的篩選，發(fā)現(xiàn)所合成的系列MsnF衍生物對(duì)革蘭氏陰性菌都沒(méi)有效果，但大部分對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌都有很好的效果。其中Ⅰ-G5，Ⅰ-G6，Ⅱ-G2，Ⅱ-G4,Ⅷc對(duì)某些菌株的