兩Gitelman綜合征家系分子致病機(jī)制研究.pdf

1、背景：低鉀血癥是臨床上常見的電解質(zhì)紊亂之一，在住院病人的發(fā)病率達(dá)20％。長(zhǎng)期嚴(yán)重的鉀缺乏可導(dǎo)致葡萄糖耐量受損，嚴(yán)重的心、腎、神經(jīng)功能受損，甚至死亡。但是早期發(fā)現(xiàn)可以有效的糾正低鉀血癥，因此，及時(shí)準(zhǔn)確的識(shí)別低鉀血癥的病因?qū)τ谥委熓且豁?xiàng)極大的挑戰(zhàn)。Gitelman綜合征(Gitelman Syndrome，GS，OMIM263800)是一種常見的遺傳型低鉀血癥的病因之一，發(fā)病率達(dá)25/1000000。其臨床特點(diǎn)主要表現(xiàn)為低鉀性堿中毒，低鎂血

2、癥，低尿鈣，但是不伴有高血壓。該疾病是一種常染色體顯性遺傳病，是由于SLC12A3基因(GeneID:6559; MIM:600968; GeneBank:NC_000016.10)突變導(dǎo)致的，后者編碼遠(yuǎn)曲小管上的噻嗪類敏感鈉氯共轉(zhuǎn)運(yùn)體（thiazide-sensitive，electroneutral Na+-Cl-cotransporter，NCC）。NCC蛋白是一段包含1000多個(gè)氨基酸的多肽，推測(cè)其二維結(jié)構(gòu)包含12個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域及

3、胞內(nèi)親水的羧基端和氨基端，其中氨基端較短，羧基端較長(zhǎng)。該疾病是一種高度異質(zhì)性的疾病，由于缺乏SLC12A3基因突變類型及臨床嚴(yán)重程度的相關(guān)關(guān)系的分析，因此，識(shí)別新的突變及基因型與表型相關(guān)關(guān)系分析有助于為NCC蛋白的功能學(xué)研究提供新的視角，并提高該疾病的轉(zhuǎn)歸率。對(duì)于基因突變的進(jìn)一步分析研究無(wú)疑對(duì)理解表型多樣性的機(jī)制提供幫助。
　　目的：主要調(diào)查兩個(gè)中國(guó)Gitelman綜合征家系的臨床及遺傳學(xué)特點(diǎn)，并總結(jié)Gitelman綜合征在遺傳、

4、診斷及治療方面的研究進(jìn)展。
　　方法：選取兩個(gè)Gitelman綜合征非近親結(jié)婚三代家系，進(jìn)行SLC12A3基因突變篩查。對(duì)基因型及表型之間的關(guān)系進(jìn)行分析。
　　結(jié)果：兩個(gè)先證者（先證者A及先證者B）的臨床特點(diǎn)為:低鉀血癥、低鎂血癥、低尿鈣，同時(shí)都不伴有高血壓。SLC12A3基因測(cè)序結(jié)果顯示兩個(gè)先證者均為復(fù)合雜合突變，且未被國(guó)內(nèi)外的研究多報(bào)道過(guò)，分別為:c.179C＞T和c.234delG;c.486-490delTACGGi

5、nsA和c.1925G＞A，推測(cè)這些突變可以導(dǎo)致蛋白結(jié)構(gòu)的破壞。家系中攜帶相同突變的女性攜帶者均比男性攜帶者癥狀輕。而且，先證者B的臨床癥狀較先證者A更輕，推測(cè)與其血鎂水平有關(guān)。在臨床隨訪的1年時(shí)間內(nèi)，兩個(gè)先證者經(jīng)過(guò)補(bǔ)鉀、補(bǔ)鎂治療均取得滿意療效。
　　結(jié)論：研究顯示新發(fā)現(xiàn)的這兩個(gè)位于SLC12A3基因上的突變是導(dǎo)致Gitelman綜合征發(fā)生的病因，這為進(jìn)一步研究該基因的功能提供了更加深遠(yuǎn)的意義，同時(shí)也能使臨床工作人員更好的了解該疾