核受體FXR對RECK的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制及FXR在肝癌中的作用研究.pdf

1、第一部分核受體FXR對RECK的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制研究
　　法尼酯X受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)是配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，它是核受體超家族成員之一。FXR高表達(dá)于肝臟、小腸、腎和腎上腺等組織，脂肪和心臟也有少量表達(dá)。FXR能以單體形式或與RXR形成異二聚體結(jié)合到一系列靶基因的反應(yīng)元件區(qū)（FXRE）上，從而發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用。FXR廣泛參與體內(nèi)的代謝過程，如膽汁酸代謝、糖代謝、脂代謝等，此外，F(xiàn)XR在抗炎癥、抗纖維化

2、、抗腫瘤方面也有一定的作用。
　　RECK（reversion-inducing cysteine rich protein with Kazal motifs）是一種新發(fā)現(xiàn)的膜錨定蛋白，它能在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控多種基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrixmetalloproteinases，MMPs)的活性，而MMPs廣泛參與細(xì)胞外基質(zhì)重塑和降解過程。除了參與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，MMPs和其抑制劑TIMPs也在慢性炎癥及肝纖維化的進(jìn)展中發(fā)揮作用。

3、
　　我們發(fā)現(xiàn)，活化的FXR能在體內(nèi)和體外直接調(diào)控RECK的表達(dá)。通過熒光素酶報(bào)告基因活性測定和染色質(zhì)免疫沉淀(ChIP)，我們鑒定出位于RECK基因第一個(gè)內(nèi)含子內(nèi)的FXRE。FXR激動(dòng)劑能逆轉(zhuǎn)炎癥反應(yīng)中的RECK水平下調(diào)，用其處理蛋氨酸膽堿缺乏飲食(MCD)誘導(dǎo)的慢性炎癥及肝纖維化小鼠模型，我們觀察到FXR激動(dòng)劑有助于抑制過高的MMP-9活性，推測這可能與活化FXR誘導(dǎo)表達(dá)的RECK有關(guān)。因此FXR激動(dòng)劑可能通過誘導(dǎo)RECK發(fā)揮

4、抗炎癥的功能。
　　第二部分核受體FXR在肝癌中的作用研究
　　原發(fā)性肝癌是一種常見的惡性腫瘤，發(fā)病率和死亡率均居癌癥前列，肝細(xì)胞性肝癌(hepatocellularcarcinoma，HCC)是其中最常見的。肝癌的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，其發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)都是多基因參與、多因素影響、多階段發(fā)展的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)調(diào)控過程。核受體是一類配體依賴的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，法尼酯X受體(FXR)是其中一個(gè)成員。FXR主要表達(dá)在膽汁水平較高的組織如肝