2-甲氧基雌二醇靜脈乳劑的研究.pdf

1、2-甲氧基雌二醇(2-methoxyestradiol,2-ME)是雌激素的天然代謝產(chǎn)物,具有抗腫瘤活性,目前,其抗腫瘤活性國(guó)外處于Ⅰ、Ⅱ期臨床研究階段,2-ME是一種濃度時(shí)間依賴性的抗腫瘤藥物,在水中溶解度極低(約0.2206μg·ml-1),口服吸收和劑量之間缺乏相關(guān)性,在體內(nèi)又易快速羥基化、脫氫等生物變化產(chǎn)生非活性的代謝產(chǎn)物,導(dǎo)致半衰期較短,生物利用度較低。因而考慮將其制成乳劑以達(dá)到緩釋及提高生物利用度的作用。
　　本研究的

2、目的是以2-ME為模型藥物制備靜脈注射乳劑,考察脂溶性藥物制成O/W乳劑后的安全性,藥效性及緩釋靶向性,為2-ME的新劑型開(kāi)發(fā)提供研究基礎(chǔ)。本文對(duì)2-ME靜脈乳劑的處方和工藝進(jìn)行了研究,測(cè)定了25℃時(shí),2-ME在大豆油、水中的溶解度分別為1.05 mg·ml-1、0.2206μg·ml-1,脂水分配系數(shù)logP為4.41?？疾炝巳閯┨幏街杏拖啾壤?乳化劑(蛋黃卵磷脂、泊洛沙姆)比例,藥物與磷脂比例及乳化溫度、乳化時(shí)間、均質(zhì)壓力及均質(zhì)次數(shù)

3、等影響乳化效果的處方及制備工藝因素,用正交設(shè)計(jì)及單因素法篩選出較優(yōu)的處方及制備工藝。對(duì)2-ME靜脈注射乳劑藥劑學(xué)性質(zhì)進(jìn)行了研究,測(cè)得2-ME乳劑的粒徑為246.2±5.6nm;Zeta電位為-32.47±1.51 mv;pH值為7.32±0.12;黏度為1.423±0.005 mpa.S,符合2005版藥典對(duì)乳劑的要求。通過(guò)離心穩(wěn)定性,影響因素試驗(yàn),冷凍-加熱循環(huán)試驗(yàn),加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期試驗(yàn)的研究,表明本研究所制備的乳劑穩(wěn)定性較好,在冷藏條

4、件下粒徑無(wú)明顯變化,有較好的貯存穩(wěn)定性。通過(guò)不同的釋藥條件及釋藥方法對(duì)2-ME乳劑在體外的釋放情況進(jìn)行考察,2-ME對(duì)照液有突釋現(xiàn)象,30 min達(dá)50％,2 h達(dá)到90％,以后緩慢釋放,2-ME乳劑的累積釋藥量則在6 h才接近50％,30 h接近90％,可見(jiàn)在體外2-ME乳劑有一定的緩釋效果。通過(guò)對(duì)2-ME乳劑進(jìn)行急性毒性、刺激性、過(guò)敏性以及溶血性檢查,對(duì)其安全性進(jìn)行初步評(píng)價(jià)。
　　結(jié)果顯示2-ME靜脈注射乳劑毒性非常低,對(duì)兔耳