Gadd45α異常甲基化在食管鱗癌中的研究.pdf

1、食管鱗癌(Esophageal squamous cell cancer，ESCC)是發(fā)生在食管鱗狀上皮的惡性腫瘤。食管癌的死亡率位居世界第六位，全世界每年約有20萬人死于食管癌。世界衛(wèi)生組織報道食管癌發(fā)病率在近20年持續(xù)升高。我國是食管癌的高發(fā)國家，也是本病死亡率最高的國家。目前普遍認(rèn)為ESCC是多因素作用、多基因參與、多階段發(fā)展的疾病，然而其發(fā)生和發(fā)展的確切機(jī)制仍未闡明。而在生物分子機(jī)制上認(rèn)為是表型遺傳調(diào)控和細(xì)胞內(nèi)遺傳調(diào)控紊亂作用的

2、結(jié)果。作為表觀遺傳調(diào)控的重要方式，DNA甲基化在腫瘤發(fā)生中的作用一直是醫(yī)學(xué)研究的熱點。而甲基化狀態(tài)的異常在腫瘤中起著很重要的作用，這種異常的狀態(tài)主要表現(xiàn)在基因組DNA低甲基化，特定基因啟動子區(qū)局部高甲基化和甲基化轉(zhuǎn)移酶的高表達(dá)。它在腫瘤中作用的機(jī)制是導(dǎo)致基因組的不穩(wěn)定性增加，如染色體的不穩(wěn)定、可移動遺傳因子的激活、原癌基因的表達(dá)等。
　　 同時在食管癌的發(fā)生機(jī)制中，DNA損傷也起著一定的作用，而作為DNA損傷修復(fù)基因----Ga

3、dd45α(Growth arrest and DNA-damage-inducible protein45 alpha，即生長停滯與DNA損傷誘導(dǎo)蛋白)也應(yīng)該參與其中。目前的研究認(rèn)為Gadd45α在腫瘤中的作用機(jī)制為:一、通過通過抑制細(xì)胞生長以及促進(jìn)DNA損傷修復(fù)等間接或者直接方式維持基因組穩(wěn)定性，從而抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)化和腫瘤的惡性進(jìn)展。二、Gadd45α還可通過對一些信號傳導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)，參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的抑制。三、、最新的研究結(jié)果顯示Ga

4、dd45α可通過促進(jìn)DNA修復(fù)，去除甲基化標(biāo)記，從而減少表觀遺傳基因的沉默。
　　 于是我們設(shè)想在DNA損傷的食管癌中，Gadd45α的作用是怎樣的？表達(dá)是否異常，甲基化狀態(tài)是否異常，是否影響食管癌的總體甲基化。完成這一設(shè)想的驗證工作需要以下幾部分:1、比較食管癌組織和癌旁組織中Gadd45αmRNA和蛋白水平的表達(dá)及啟動子區(qū)甲基化狀態(tài)。比較食管癌組織和癌旁組織中總體甲基化水平。2、在食管癌細(xì)胞中下調(diào)Gadd45α后，總體甲基化